[發(fā)明專利]鄰氟苯甲酸類化合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410831234.0
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN104530113A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳小珍;陳云;薛傳華;李開慧
• 申請（專利權(quán)）人: 上海樹農(nóng)化工有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 竺路玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于染料、醫(yī)藥中間體的的鄰氟苯甲酸類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

氟元素因為其超強的電負性和氧化電勢，具有許多獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，主要體現(xiàn)在三個方面：

1、在藥物分子中引入氟原子可以顯著地改變化合物的富電性、偶極矩和構(gòu)象等化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征，進而影響化合物的性質(zhì)；

2、由于氟原子的原子半徑較小，和一個氫原子的半徑相差不大，所以不會造成化合物立體結(jié)構(gòu)的較大改變，以致影響其構(gòu)效關(guān)系；

3、因為氟碳鍵很穩(wěn)定，不容易發(fā)生生物學(xué)代謝，所以在容易代謝的位置引入氟原子可以抑制該位置的代謝，增加化合物的生物穩(wěn)定性。

自從在可的松中引入氟原子的氟氫可的松取得成功以來，帶氟原子的染料、藥用或農(nóng)藥化合物越來越多，含氟化合物已經(jīng)成為一類重要的化合物。

鄰氟苯甲酸類化合物是上述如氟安啶的藥物的重要中間體，鄰氟苯甲酸為白色結(jié)晶體，純品熔點為123℃，稍溶于熱水，能溶于苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機溶劑中。

目前制備鄰氟苯甲酸的方法主要有：

(1)以鄰氨基苯甲酸為原料，通過西曼(Bults-schiemann)反應(yīng)制備(Tsuyoshi?Fuknhara,et?al.,synthetic?communication,1987,17(6):685-692)，即用鄰氨基苯甲酸在氟化硼中重氮化，生成氟硼酸重氮鹽，然后經(jīng)過仔細分離提純，于130℃加熱分解氟代。由于該制備過程麻煩，且收率較低，其收率在45％-55％之間。

(2)由鄰氟苯腈水解制得。這個制備方法的原料不易得到，因此沒有實用價值。

(3)由鄰氟甲苯氧化制備，該方法以鄰甲苯胺為原料，經(jīng)西曼反應(yīng)制得鄰氟甲苯，進而氧化得到鄰氟苯甲酸(陳紅飆等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002年第1期，第6-7頁)。這個制備的過程也比較麻煩，需要經(jīng)過多步反應(yīng)得到。

(4)通過氟化的方法引入氟原子。該方法的氟代步驟的氟代試劑昂貴及操作過程危險，不易大量制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題提出的。

本發(fā)明提供了一種鄰氟苯甲酸類化合物的簡便實用的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成方法的步驟多、氟化過程危險等技術(shù)問題。

本發(fā)明還提供了一種由上述制備方法得到的鄰氟苯甲酸類化合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一個方面是提供一種鄰氟苯甲酸類化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

步驟包括：

以取代氟苯為原料，在強堿條件下，在低溫下與二氧化碳反應(yīng)，然后用萃取劑萃取有機相，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，將有機相干燥、過濾、濃縮得到所述鄰氟苯甲酸類化合物；

其中，R選自氫，鹵素，羥基，C_1-6烷氧基，未取代或由C_1-6烷基、鹵素、羥基或C_1-6烷氧基一取代或多取代的C_3-6環(huán)烷基，或未取代或由鹵素一取代或多取代的C_1-6烷基。

在上述制備方法的一個實施例中，優(yōu)選地，所述強堿為正丁基鋰。在該實施例中，優(yōu)選地，還包括添加有機配體，所述有機配體更優(yōu)選為五甲基二乙二胺。

在上述制備方法的另一實施例中，優(yōu)選地，所述強堿為仲丁基鋰。

在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述低溫為-50℃至-100℃，更優(yōu)選地為-70℃至-80℃，例如-78℃。

在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述低溫下與二氧化碳反應(yīng)至少半小時后，升溫至室溫，放出二氧化碳和氮氣，然后用冰水猝滅反應(yīng)。

在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述原料取代氟苯和所述強堿溶解在本領(lǐng)域常用的有機溶劑中，例如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷等。

在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述萃取劑為本領(lǐng)域常用的萃取劑，例如乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳等。

本發(fā)明的第二個方面是提供一種鄰氟苯甲酸類化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

步驟包括：

以取代氟苯為原料，在正丁基鋰和優(yōu)選為五甲基二乙二胺的有機配體、或仲丁基鋰存在下，在低溫下與二氧化碳反應(yīng)，然后用萃取劑萃取有機相，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，將有機相干燥、過濾、濃縮得到所述鄰氟苯甲酸類化合物；