[發明專利]吡咯喹啉醌的合成方法

在審

• 申請號: 201410816409.0
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN104557921A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 袁榮鑫;付任重;柴文;陳志凱;馬運聲;汪權
• 申請（專利權）人: 常熟理工學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 張俊范

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及吡咯喹啉醌的合成方法。

背景技術

吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline?quinone,PQQ)是20世紀70年代末發現的一種氧化還原酶的新輔酶，是繼黃素核苷酸(FMN、FAD)和煙酰胺核苷酸(MAD、NADP)之后發現的第三種輔酶[1]。1979年Durin確定這個輔酶就是PQQ，隨后Salisbury等測定了PQQ的分子結構[2]。PQQ作為一種具有多種生理功能的生物活性物質，在炎癥、溶血性貧血、傳輸神經興奮失調、肝病和骨質疏松癥等疾病的治療方面具有很大的潛力，目前PQQ已被歸入B族維生素，是人體必需的一種營養因子[3]。

PQQ的分子結構如下：

[PQQ的化學合成]

自從1979年PQQ分子被確定以來，PQQ就成為了有機合成的熱點分子之一。PQQ的首次全合成是Steven?M.Weinreb小組在1981年完成的[4]。當時，這一全合成路線并不理想，總共經過12步反應，總收率僅有2％，但是為以后的PQQ全合成奠定了基礎。1982年，E.J.Corey小組設計了另一條新的合成路線，僅用8步反應，以20％的總產率得到了高純度的PQQ[5]，但是這一全合成路線只適合于實驗室制備毫克量級的產品，大大限制了PQQ工業化應用。隨后，JamesB.Hendrickson等人以光催化反應為關鍵步驟，通過13步反應合成了PQQ，總產率12％[6]。由于光催化反應對反應設備和反應控制的要求都比較苛刻，因此并不適合工業化的生產。1983年，Charles?W.Rees研究小組通過12步反應全合成了PQQ，但是這一合成路線中涉及了不易得到的原料和中間體，因此也不是理想的工藝路線[7]。之后，George?Buchi、Jaap?A.Jongejan和Pierre?Martin都通過不同的合成策略全合成了PQQ[8]。2005年，Kou?Hiroya等以金屬催化有機反應為關鍵步驟，全合成了PQQ，但總產率僅有4.7％[9]，而且金屬催化劑毒性大、價格昂貴。因此，研發一條切實可行的全合成路線，并且適于工業化生產PQQ是非常必要的。

[PQQ的生物合成]

雖然PQQ已被發現30多年，但PQQ生物合成的途徑至今并不明晰，但PQQ生物合成中所涉及的有關基因及其功能方面的研究已有一定進展。van?Kleef等以C¹³標記的碳源培養PQQ產生菌，并利用核磁共振技術進行分析，對生絲微菌的PQQ合成過程進行研究，推測出PQQ的合成前體是谷氨酸和酪氨酸[10]。Houck等采用相同的方法對甲基扭脫桿菌和生絲微菌進行了研究，也得到了相似的結果[11]。從以上結果可以確定，谷氨酸和酪氨酸是PQQ生物合成的前體物，推測的PQQ生物合成中的骨架來源如下[12]：

之后，vanKleef和Duine[10]在推斷谷氨酸和酪氨酸為PQQ合成前體物之后，對PQQ的生物合成途徑進行了推測，van?Kleef和Duine假設的PQQ的生物合成途徑如下：

Houck[11]等則提出了另外一條假定的PQQ合成途徑。這兩條假定途徑有相同之處,但在合成后期環合反應發生的位置及先后順序有所不同，Houck等假設的PQQ的生物合成途徑如下：

研究證實，PQQ合成過程中缺少PqqC會產生一種PQQ合成中間產物，由于這種產物不穩定且含量低，因而難于純化，長期以來一直無法確定其結構。Magnusson等通過高效液相色譜分離到了上述PQQ合成中間產物,并采用二維核磁共振技術對該中間產物進行了結構分析，發現這一中間產物并不是附帶有PqqA的多肽結構,而已是近似PQQ的小分子結構，然后再經過PqqC的作用在不同位置脫去8個氫而最終變成PQQ。因此，van?Kleef及Houck提出的兩條假定的PQQ合成途徑都不正確，但是可以推測PQQ的生物合成是一個由5～6步酶促反應組成的多步過程[13]。