[發(fā)明專利]一種丹參酮ⅡA微球制劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410795674.5
• 申請(qǐng)日: 2014-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104546734A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈祥春;陶玲;徐旖旎;朱婭芳;周雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈祥春;陶玲
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/58;A61K47/34;A61K47/32;A61P9/00;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 杭州新源專利事務(wù)所(普通合伙) 33234
• 代理人: 李大剛;孫玉英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法，屬于微球制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

微球是指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體，球形或類球形。微球粒徑范圍一般為1～500μm，可以供注射、口服、滴鼻或皮下埋植給藥使用，屬于基質(zhì)型骨架微粒，微球制劑作為一種新型給藥技術(shù)，既能通過(guò)調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放速度實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的目的，又能保護(hù)藥物不受體內(nèi)酶的影響而降解，掩蓋藥物的不良口味，減少給藥次數(shù)和藥物刺激，提高療效和藥物穩(wěn)定性。例如亮丙瑞林微球緩釋時(shí)間就長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，改變?cè)瓉?lái)每日給藥的方式，大大減輕了病人的痛苦。這類劑型的開(kāi)發(fā)，對(duì)于發(fā)展緩控釋給藥系統(tǒng)，具有重要的意義。

聚乳酸(PLA)及其共聚物是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子聚合物，主要用作醫(yī)用手術(shù)防粘連膜，注射用微膠囊、微球及埋植劑緩釋制劑的輔料，可用作組織工程細(xì)胞培養(yǎng)的多孔支架，孔隙率、孔徑和降解速率可調(diào)。PLA微球作為緩控釋給藥系統(tǒng)，可以控制微粒的大小、延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間、降低毒副作用等。其分為左旋和外消旋兩類。左旋聚乳酸(PLLA)也稱為左旋聚丙交酯，屬于聚酯家族。單個(gè)的乳酸分子中有一個(gè)羥基和一個(gè)羧基，多個(gè)乳酸分子在一起，-OH與別的分子的-COOH脫水縮合，-COOH與別的分子的-OH脫水縮合形成的聚合物。具有優(yōu)良的力學(xué)強(qiáng)度并且降解時(shí)間長(zhǎng)一般為3-3.5年，有好的抗溶劑性。

外消旋聚乳酸與甲氧基聚乙二醇的二嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)是由親水性鏈段mPEG和疏水鏈段PDLLA聚合而成，具有良好的生物降解性和生物相容性，親水性鏈段伸展于水相，疏水性鏈段伸展于油相。更利于制備O/W的難溶性藥物微球。

丹參酮Ⅱ_A(tanshinone?Ⅱ_A)是唇形科植物丹參Salvia?miltiorrhiza?Bge.的干燥根及根莖中提取的脂溶性菲醌化合物，具有顯著擴(kuò)張冠脈、減輕缺氧引起的心肌損傷、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)障礙、降低氧化低密度脂蛋白(OXLDL)的生成、保護(hù)OXLDL引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等作用，對(duì)治療冠心病、心絞痛、心律過(guò)速有顯著療效，并在臨床廣泛應(yīng)用。臨床用于治療心血管病的中成藥制劑，如片劑、膠囊、沖劑、針劑，但其存在著載藥量和包封率不理想，不溶或微溶于水，生物利用度低，吸收較差的問(wèn)題，這在一定程度上影響其療效的發(fā)揮。且其生物半衰期短，需要增加給藥次數(shù)，以達(dá)到相應(yīng)的血藥濃度，病人順應(yīng)性差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供一種丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法。本發(fā)明不僅大大提高了載藥量和包封率，而且具有溶解性好、穩(wěn)定性好、安全無(wú)毒、緩釋性好、持續(xù)性好和高效性好的特點(diǎn)。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法，該方法是將丹參酮Ⅱ_A和高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑中，隨后加到分散介質(zhì)中，乳化并揮發(fā)有機(jī)溶媒，然后抽濾、洗滌、干燥，即得丹參酮Ⅱ_A微球。

上述的丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法中，所述的高分子聚合物為PLLA或mPEG-PDLLA。

前述的丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法中，其制備方法具體如下；

(1)O相的制備：將10～40mg丹參酮Ⅱ_A與50～100mg/mL高分子聚合物溶解于1～2.5mL有機(jī)溶劑中，渦旋混勻，配成O相，備用；

(2)W相的制備：將2～3mg/mL表面活性劑聚乙烯醇(PVA)溶于100～500mL去離子水中，形成W相，備用；

(3)乳劑的制備：在0-25℃溫度下以800～1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，將上述O相緩慢加入W相中，制成O/W型乳劑；

(4)微球的形成：冰浴條件下，以800～1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，至有機(jī)溶劑完全揮發(fā)；

(5)微球的收集：靜置沉淀，去除上清液，在濾器上抽濾收集，蒸餾水洗滌3次，干燥，干燥的方式為放入干燥器中室溫干燥，或真空干燥，或冷凍干燥即得。

前述的丹參酮Ⅱ_A微球制劑的制備方法中，其制備方法具體如下；

(1)O相的制備：將10～40mg丹參酮Ⅱ_A與50～100mg/mL?PLLA溶解于1.5～2.5mL有機(jī)溶劑中，渦旋混勻，配成O相，備用；

(2)W相的制備：將2～3mg/mL表面活性劑PVA溶于100～500mL去離子水中，形成W相，備用；