[發明專利]藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410789826.0
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN105748487B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 劉欣;錢麗娜;劉大鵬;崔健;張發明
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）股份有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P1/16;A61K31/397
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途，所述藥物組合物包含第一組分和第二組分，其中，所述第一組分為選自奧貝膽酸、其可藥用鹽和其溶劑合物中的至少一種，所述第二組分為選自依折麥布、其可藥用鹽和其溶劑合物中的至少一種。本發明處方工藝先進，且產品質量穩定，通過組合物形式給藥，進一步提高病人的服藥順應性，并且降低生產成本，降低產品售價，減輕患者的經濟負擔。從而為非酒精性脂肪肝的患者提供一種經濟、安全、有效、方便的治療藥物，可產生良好的社會效益和經濟效益。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，具體而言，本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是代謝綜合癥在肝臟的表現，通常合并肥胖、血脂紊亂和胰島素抵抗。一般來說，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情況下它被認為是一種良性及靜止的病變，但也可在較短期內發展為不可逆的肝損害，最終導致肝功能衰竭。近年來，隨著人們生活水平的提高，NAFLD發病率逐年增加，逐漸替代病毒性肝炎成為最主要肝病。據預測，NAFLD發病10年內即可能成為終末期肝病和肝移植的首要病因。它不僅增加肝病相關死亡率，更重要的是作為代謝綜合征的組分，顯著增加動脈粥樣硬化、心血管病病死率以及2型糖尿病發病率。

非酒精性脂肪肝的發病機制較為復雜，且具有多樣性。目前研究表明NAFLD的發生與胰島素抵抗及其相關的代謝紊亂癥侯群密切相關。各種原因如肥胖、高血脂、2型糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂等導致的胰島素抵抗，游離脂肪酸增加，肝臟脂肪代謝障礙，從而使肝細胞內合成甘油三脂增加而輸出減少，肝細胞內脂肪沉積，導致肝細胞脂肪變性。目前NAFLD的治療包括生活方式干預和藥物治療，主要通過增加胰島素敏感性、改善炎癥和肝臟纖維化達到治療目的。

依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，可抑制膽固醇從小腸吸收。依折麥布通過選擇性地抑制膽固醇和相關植物甾醇類在小腸部位的吸收，進而降低血中的低密度脂蛋白，但對其他指標作用不明顯。該藥雖然能阻斷腸道吸收膽固醇，減少飲食引起的高脂血癥，但對肝臟合成的膽固醇無作用，具有一定的局限性。

奧貝膽酸是一種半合成鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物X受體的特異性激動劑，它的工作原理是激活法尼醇X受體。膽汁酸結合到受體上，降低糖原異生和甘油三酯循環、促進胰島素敏感性，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。動物實驗證明其改善胰島素抵抗和減輕肝臟脂肪含量的作用。美國一項為期6周的多中心隨機雙盲臨床試驗，納入64例2型糖尿病合并NAFLD患者，證實奧貝膽酸除增加胰島素敏感性外，可改善肝臟炎癥和纖維化水平，并有一定減輕體重的作用。但有臨床研究表明奧貝膽酸會出現瘙癢和低密度脂蛋白升高的副作用。

目前，用于治療非酒精性脂肪肝的藥物仍有待改進。基于上述兩種藥物的作用機制，在大量臨床調研及動物模型試驗的基礎上，本發明中將奧貝膽酸和依折麥布聯合使用，制備成組合物，既方便了病人給藥，同時在降低血清總膽固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇方面存在著明顯的協同作用，兩類藥物組合使用大大降低了每種藥物的使用劑量，降低了用藥風險，對非酒精性脂肪肝治療比各有效成分單獨用藥有明顯促進作用。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一或提供一種有用的商業選擇。因此，針對現階段用于預防和治療非酒精性脂肪肝的藥物不足的情況，本發明提供了一種藥物組合物及其制備方法和醫藥用途。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種藥物組合物，該組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分為選自奧貝膽酸、其可藥用鹽和其溶劑合物中的至少一種，所述第二組分為選自依折麥布、其可藥用鹽和其溶劑合物中的至少一種。本發明組合物處方工藝先進，且產品質量穩定，組合物中活性成分間產生協同藥效，顯著降低了活性成分的用量，減少了副作用，適合長期給藥。另一方面，通過組合物形式給藥，進一步提高病人的服藥順應性，并且降低生產成本，降低產品售價，減輕患者的經濟負擔。從而為非酒精性脂肪肝的患者提供一種經濟、安全、有效、方便的治療藥物，可產生良好的社會效益和經濟效益。