[發明專利]一種核苷酸類似物及其制備方法、以及含有核苷酸類似物的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201410767141.6
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN105732748B
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 羅先金;葉偉東;李玉環
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07H19/04
• 分類號: C07H19/04;C07H1/00;A61K31/706;A61P31/16
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

1.一種核苷酸類似物，其結構式如式(I)所示：

其中，X為O，R₁為H、OH、RO或鹵素，R₂為OH、RO或鹵素，所述的R為烷基或芳香基；

所述的烷基為C1～C6脂肪烷基、三元環的環烷基、四元環的環烷基、五元環的環烷基或六元環的環烷基；所述的芳香基為苯基、烷基苯或鹵代苯基。

2.根據權利要求1所述的核苷酸類似物，其特征在于，式(I)所示的化合物為下列化合物中的一種：(1S,3R,4R,7S)-1-羥甲基-3-[4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基]-7-羥基-2,5-二氧二環[2.2.1]庚烷；(1S,3R,4R,7R)-1-羥甲基-3[4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基]-7-羥基-2,5-二氧二環[2.2.1]庚烷；(1S,3R,4R,7S)-1-氟甲基-3-[4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基]-7-羥基-2,5-二氧二環[2.2.1]庚烷；(1S,3R,4R,7R)-1-氟甲基-3[4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基]-7-羥基-2,5-二氧二環[2.2.1]庚烷。

3.權利要求1-2任一項所述核苷酸類似物的制備方法，其步驟如下：

3-氧基吡嗪-2-酰胺與1,2-二-O-乙酰基-3-O-芐基-4-C-甲磺?；谆?5-O-甲磺?；?D-核糖或1,2-二-O-乙酰基-3-O-芐基-4-C-甲磺?；谆?5-O-甲磺酰基-L-核糖，經過Vorbruggen偶合反應在1’-C處引入3-羥基-2-吡嗪酰胺，經過閉環、脫除甲磺酰基和脫除芐基得到目標化合物。

4.含有權利要求1-2任一項所述核苷酸類似物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其特征在于，其含有治療有效量的核苷酸類似物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，其包含5-75重量％的式(I)所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的任一種或其組合，余量為藥學上可接受的載體。

6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽；所述的無機酸鹽選用鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽中的任一種或其組合；所述的有機酸鹽選用對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽中的任一種或其組合。

7.權利要求4所述藥物組合物在制備抗由A型流感病毒導致的疾病藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物適用于腸內、局部或腸胃外給藥。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、口服液體制劑、注射劑或外用制劑。