[發明專利]一種胃漂浮型格列吡嗪控釋片及其制備工藝

在審

• 申請號: 201410766552.3
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104434856A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 孫麗華
• 申請（專利權）人: 孫麗華
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/22;A61K31/64;A61P3/10
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 11470
• 代理人: 嚴令耕

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種含有格列吡嗪的胃漂浮型控釋片及其制備工藝。

背景技術

格列吡嗪(Glipizide)為一種白色無味粉末，pKa值為5.9，不溶于水和醇，溶于0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，易溶于二甲基甲酰胺。分子式C₂₁H₂₇N₅O₄S，分子量445.55，化學名為5-甲基-N-[2-[4-[[[(環已氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]吡嗪甲酰胺，結構式如下：

格列吡嗪為磺脲類口服降糖藥物，通過刺激胰腺分泌胰島素達到其快速降血糖作用。作用依賴于胰島β細胞的功能，胰腺外效應在磺脲類口服降糖藥物的作用機制中也起部分作用，增加胰島素敏感性和減少肝臟葡萄糖生成的胰外作用在格列吡嗪的作用機制中較為重要。目前上市的格列吡嗪有2.5mg、5mg和10mg等多種規格，劑型有片劑、分散片、膠囊、控釋片、口腔崩解片等。

普通格列吡嗪片服用后血糖波動大，偶見低血糖報道，且患者每天服藥次數多，依從性差。緩控釋制劑可延長藥效時間，減小血藥濃度峰谷現象，增加病人順應性。格列吡嗪控釋片最早由輝瑞公司于1999年在中國上市，商品名為瑞易寧用于經飲食控制及體育鍛煉2-3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者，這類糖尿病患者的胰島β細胞需有一定的分泌胰島素功能，且無急性并發癥(如感染、創傷、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等)，不合并妊娠，無嚴重的慢性并發癥。該控釋片采用口服滲透泵控釋給藥系統，是一種以滲透壓為主要推動力、以零級釋藥為基本特征的口服控釋制劑。其具有釋藥均勻恒速、幾乎不受胃腸道可變因素影響、體內外相關性良好、減少了用藥次數和血藥濃度的波動，降低了藥物不良反應發生次數和程度，極大地提高了藥物的有效性和安全性，被公認為是目前最理想的口服控釋給藥方法，并成為國內外競相研究的熱點。臨床觀察發現格列吡嗪控釋片比普通片有效率高、毒副作用小。

專利CN?102133205B涉及一種格列吡嗪滲透泵控釋片的制備方法，包括將制備好的格列吡嗪片芯經包半透膜層、激光打孔和包防潮層制成，其特征在于制備格列吡嗪片芯包括制備固體分散體和制備片芯。該發明采用的固體分散技術顯著提高了藥物的溶解速度，助溶性的輔料提高了格列吡嗪的溶解度，并適量加入促滲透劑來調節滲透壓力達到恒速或接近恒速釋放。專利CN1682737B涉及一種復方二甲雙胍、格列吡嗪控釋片及其制備方法，采用先壓制片芯，然后在片芯外包一層半透膜，再在半透膜上打至少一個小孔以使活性物質從半透膜內釋放出來。片芯中加入堿性物質提高格列吡嗪的溶解度，以使兩種活性物質能以零級速率同步釋放。以上專利技術為單層滲透泵制劑，需多次包衣及激光打孔，生產工藝復雜、成本較高，同時存在著最終釋藥不完全的問題，而且存儲過程中存在半透膜老化，釋放性能明顯下降的問題。

專利CN?103565774?A涉及一種格列吡嗪控釋組合物，由雙層片芯和半透膜控釋包衣膜組成，雙層片芯由含藥層及助推層組成，組合物含藥層、助推層使用水混懸液制粒。專利CN?103565772?A涉及一種格列吡嗪控釋組合物，由雙層片芯和半透膜控釋包衣膜組成，其中雙層片芯由含藥層及助推層組成。該發明通過控制包衣液成膜材料含量，溶劑中水、丙酮的含量以及包衣技術方法實現了生產中包衣膜有機溶劑殘留低，外觀透明度高的效果。專利CN100571783C公開了一種格列吡嗪滲透泵控釋制劑的制備方法，該發明采用聚維酮、共聚維酮作為含藥層促滲透聚合物；采用聚維酮、共聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆等多種材料的組合推動層促滲透聚合物。以上專利技術都是將格列吡嗪制備成雙層滲透泵制劑，采用推拉式滲透泵技術，這種制備方法需雙層壓片、多次包衣及激光打孔，生產工藝復雜、成本較高。而且現有雙室滲透泵片存在著釋藥不完全的問題，有較大的釋放殘留(10％～15％)，為了保證足夠量的藥物釋出，一般片中藥物的含量在標示量的110％以上。同時滲透泵制劑在存儲過程中存在半透膜老化，釋放性能明顯下降，甚至可能在出廠兩年后根本就無法釋放出藥物的現象。