[發明專利]丙肝病毒蛋白酶抑制劑及其合成方法

在審

• 申請號: 201410765138.0
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104447952A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 張所明
• 申請（專利權）人: 上海唐潤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117;C07K5/083;A61K38/06;A61K38/07;A61P31/14
• 代理公司: 上海唯源專利代理有限公司 31229
• 代理人: 劉秋蘭

技術領域

本發明涉及一類具有抗丙肝病毒蛋白酶活性的化合物及其合成方法。

背景技術

病毒(virus)是由一個核酸分子(DNA或RNA)與蛋白質構成或僅由蛋白質構成的非細胞形態的靠寄生生活的生命體。丙型肝炎病毒(HCV)，為單股正鏈RNA病毒，是輸血后以及散發性肝炎的主要病原。目前國內對丙型肝炎抗病毒治療的有效藥物是干擾素(IFN)，但HCV感染者對干擾素治療的應答不一，平均應答率不足50％，且停藥后復發率較高。FDA于2011年批準了兩個NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir上市，為丙型肝炎的治療提供了新的有效方法。2013年FDA又批準了Sofosbuvir和Simeprevir上市。但是應答率還沒有達到100％，加上耐藥性和毒副作用的出現，使得HCV病毒的治療仍然需要新型藥物。

PCT/CN2012/078990公開了一種HCV蛋白酶抑制劑，其結構通式為：

其A₃為NH或CH₂，Re為被取代或未被取代的C₁-C₁₀烷氧基甲?；₁-C₁₀烷基-NHCO、(C₁-C₁₀烷基)₂NCO、芳基、雜芳基或者3～7元的環烷基、雜環烷基或環烷氧基取代的甲?；?!-- SIPO -->

發明內容

本發明的目的在于提供一種對丙型肝炎病毒(HCV)非常有效的HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑，或者其藥物上可接受的鹽，其結構如通式(I)所示，

其中，A₁為O、S、C(R_aR_b)、N(R_a)、OC(R_aR_b)、C(R_aR_b)O、C(R_aR_b)C(R_aR_b)，其中，R_a和R_b獨立地為氫、或者為未被取代或被1～9個鹵素或者1～6個Ra′取代的C₁-C₆烷基或者C₃-C₇環烷基；Ra′為選自OR_c、SR_c和N(R_c)₂組成的取代基其中，R_c為H或未被取代或被1～9個鹵素取代的C₁-C₆烷基或者C₃-C₇環烷基；

A₂為N、O或連接鍵；

Ar為未被取代或被1～6個R₁取代的6～10元芳基或5～10元含有1～3個選自N、O和S雜原子的雜芳基；