[發(fā)明專利]二氮雜螺類化合物及其在藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410758812.2
• 申請(qǐng)日: 2014-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104530046A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 左應(yīng)林;鄭金付;文亮;張瑾;吳守濤;袁小鳳;林潤(rùn)鋒;王曉軍;張英俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/10
• 分類號(hào): C07D471/10;C07D498/10;A61K31/5377;A61K31/438;A61K31/444;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的二氮雜螺類化合物、藥物組合物，及其作為制備藥物的用途，特別是作為用于制備因子X(jué)a抑制劑的藥物的用途和用于治療血栓栓塞病癥的用途。

背景技術(shù)

促凝血(止血)和抗凝血(抗栓)是人體血液系統(tǒng)中兩種對(duì)立的機(jī)制，互為矛盾并保持相對(duì)平衡，這一精準(zhǔn)和諧的過(guò)程維持著循環(huán)系統(tǒng)的完整性。當(dāng)體內(nèi)抗凝纖溶系統(tǒng)功能逐漸降低，血液中凝血與抗凝血功能失去平衡時(shí)則出現(xiàn)凝血，從而引起血栓或栓塞，進(jìn)而導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一殺手。

隨著血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明，針對(duì)血栓形成的特點(diǎn)和原因，研究和開(kāi)發(fā)了很多抗血栓形成的新藥，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的藥物，又有溶解血栓的藥物。前者主要是對(duì)血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn)行溶解，從而消除血栓性疾病對(duì)人類造成的危害。

凝血Xa因子為一種絲氨酸蛋白酶，可以將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個(gè)極具臨床價(jià)值的抗凝作用靶點(diǎn)，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于內(nèi)、外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子向IIa因子轉(zhuǎn)化，由于凝血過(guò)程存在的生物信號(hào)放大，一個(gè)凝血Xa因子抑制劑可以抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果。

WO?2001047919公開(kāi)了具有如下結(jié)構(gòu)的凝血Xa因子抑制劑，其對(duì)游離或結(jié)合的Xa因子均具有高度抑制作用，可中斷凝血瀑布的內(nèi)、外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。

其代表化合物5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺作為第一個(gè)Xa因子抑制劑藥物已于2008上市，通用名為利伐沙班或Rivaroxaban。

WO?2003026652公開(kāi)了具有抗凝血作用的化合物4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，該化合物于2011年在歐洲上市，用于治療血栓栓塞和急性動(dòng)脈冠狀綜合癥，通用名為阿哌沙班或Apixaban。

WO?2004058715公開(kāi)了用于治療靜脈血栓栓塞的凝血Xa因子抑制劑N'-(5-氯吡啶-2-基)-N-[(1S,2R,4S)-4-(二甲氨基甲酰基)-2-[(5-甲基-6,7-二氫-4H-[1,3]噻唑[5,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]環(huán)己基]乙二酰二胺，該化合物于2011年在日本上市，通用名為依度沙班或Edoxaban。

Xa因子的有效和特異的抑制劑可以作為潛在的有價(jià)值的治療劑以治療血栓栓塞病癥。本發(fā)明提供一種新的Xa因子抑制劑—二氮雜螺類化合物，藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體，該類化合物能有效的治療血栓栓塞性疾病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種二氮雜螺類化合物，或其藥物組合物，可以有效治療與抑制因子X(jué)a相關(guān)的血栓栓塞性疾病。

一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為通式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：

其中，

A和B各自獨(dú)立為芳基或雜芳基，其中，芳基和雜芳基分別獨(dú)立任選地被H、鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、羥基或氰基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

P為1或2；并且，

當(dāng)P為2時(shí)，X為一個(gè)鍵，Y為S＝(O)₂；和

當(dāng)P為1時(shí)，X和Y各自獨(dú)立為C＝O或S(＝O)₂，且X和Y不同時(shí)為C＝O或S＝(O)₂。

在其中一些實(shí)施方案中，

A和B各自獨(dú)立為C₆-C₁₀芳基或C₁-C₉雜芳基，其中，C₆-C₁₀芳基和C₁-C₉雜芳基分別獨(dú)立任選地被H、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、羥基或氰基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。