[發(fā)明專利]用于治療阿爾茨海默病的可植入頭顱中的裝置

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410742069.1
• 申請(qǐng)日: 2011-11-28
• 公開（公告）號(hào): CN104606142A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蒂雷森·戈文德爾;維內(nèi)斯·皮拉伊;亞赫雅·埃索普·春納拉;莉薩·克萊爾·杜托伊特;吉里什·莫迪;迪尼什·奈杜;馬盧塔·史蒂文·穆法馬蒂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 約翰內(nèi)斯堡威特沃特斯蘭德大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K45/00;A61K47/48;B82Y5/00;A61P25/28;A61P25/18
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年11月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?01180065587.9、發(fā)明名稱為“一種藥物遞送裝置”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可植入頭顱中用于將藥物活性劑遞送至腦中的可生物降解的藥物遞送裝置，并且具體地用于治療阿爾茨海默病和精神紊亂如精神分裂癥。

背景技術(shù)

治療大多數(shù)神經(jīng)紊亂或精神紊亂的難題之一是難以將治療劑遞送到腦中。許多潛在重要的診斷劑和治療劑或基因不能通過(guò)血腦屏障(BBB)或不能以足夠的量通過(guò)BBB。

用于腦中藥物尋靶的機(jī)理包括“通過(guò)”BBB或轉(zhuǎn)到BBB“后面”。用于藥物遞送通過(guò)BBB的方式需要通過(guò)滲透方式將其破壞；通過(guò)使用血管活性物質(zhì)如緩激肽生化地破壞；或者甚至通過(guò)局部暴露于高強(qiáng)聚焦超聲(HIFU)而破壞。用于通過(guò)BBB的其他方法需要使用內(nèi)源運(yùn)輸系統(tǒng)，包括載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如葡萄糖和氨基酸載體；用于胰島素或轉(zhuǎn)鐵蛋白的受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用；和阻斷主動(dòng)流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如p-糖蛋白。用于將藥物遞送到BBB后面的方法包括腦內(nèi)移植(如用針)和對(duì)流增強(qiáng)分布。

納米技術(shù)也可以幫助藥物傳遞通過(guò)BBB。本領(lǐng)域中已經(jīng)花費(fèi)了大量的研究探索將抗腫瘤藥納米微粒介導(dǎo)地遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腫瘤的方法。例如，涂覆放射標(biāo)記的聚乙二醇的氰基丙烯酸十六碳烷基酯的納米球靶向和積聚在大鼠膠質(zhì)肉瘤中。最近，研究人員已經(jīng)在設(shè)法建立載有納米微粒的脂質(zhì)體以獲得通過(guò)BBB。然而，需要更多的研究以確定哪種方案將是最有效的以及如何能夠改進(jìn)它們。

阿爾茨海默病和精神分裂癥僅是許多難以治療的精神紊亂和神經(jīng)紊亂(ND)中的兩個(gè)實(shí)例。

阿爾茨海默病(AD)是一種最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，其特征是記憶力和認(rèn)識(shí)性能下降、以及視覺和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)上的缺陷。估計(jì)全世界約有26,000,000萬(wàn)人遭受阿爾茨海默病。阿爾茨海默病與衰老過(guò)程中腦中β-淀粉質(zhì)斑塊的逐漸積聚有關(guān)并且通過(guò)胞外神經(jīng)炎性斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)識(shí)別。β-淀粉質(zhì)斑塊的主要成分是β淀粉樣蛋白(Aβ)肽，其是淀粉樣前蛋白(APP)的切割產(chǎn)物。這些Aβ肽大小為37至43個(gè)氨基酸，然而Aβ肽40-43已知作為Aβ聚集和淀粉質(zhì)斑塊形成的病原性根源起作用，因?yàn)榕c較短的淀粉樣蛋白肽相比較它們具有更高的疏水性。相當(dāng)多的證據(jù)表明，Aβ肽必須經(jīng)歷聚合反應(yīng)過(guò)程以產(chǎn)生淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性形式。研究已經(jīng)顯示氧化性應(yīng)激、炎癥、和自由基可能是阿爾茨海默病神經(jīng)毒性的主要原因。

多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏是目前用于治療阿爾茨海默病的藥物。多奈哌齊和加蘭他敏能夠抑制乙酰膽堿酯酶，然而利斯的明抑制丁酰膽堿酯酶。還可以考慮輔助藥劑、抗氧化劑如維生素C、維生素E、和β-胡蘿卜素作為針對(duì)阿爾茨海默病患者提供抗氧化性損傷保護(hù)的防衰老治療。

用于有效治療神經(jīng)紊亂(包括阿爾茨海默病)的當(dāng)前難題之一是需要跨過(guò)在可獲得的必需藥物療法和藥物遞送方式改進(jìn)之間的間隙從而為受到ND威脅的患者確保最小的藥物毒性、改進(jìn)的功效和更高的生活質(zhì)量。由于存在如上文所述的高度限制性血腦屏障(BBB)，全身給藥后阿爾茨海默病的治療仍然是困難的。已經(jīng)表明BBB根據(jù)粒徑和內(nèi)皮滲透性限制進(jìn)入腦的物質(zhì)的進(jìn)入。BBB包括緊密的細(xì)胞連接和ATP-依賴型流出泵，其限制藥物分子遞送到腦中，因此使得通過(guò)全身途徑治療阿爾茨海默病非常困難。雖然親脂性分子、肽、營(yíng)養(yǎng)素和聚合物可以滿足滲透性要求，這些分子與不能進(jìn)入和穿透腦內(nèi)靶向區(qū)域有關(guān)，或內(nèi)在地由敏感的正常組織和細(xì)胞非特異性占據(jù)。

精神分裂癥的高發(fā)病率、其慢性和使人虛弱的特性、和復(fù)發(fā)以及自殺的風(fēng)險(xiǎn)使得有效治療所述疾病是強(qiáng)制性的。除了與如上文所述的使治療劑傳遞通過(guò)BBB有關(guān)的問(wèn)題外，成功地保持精神分裂癥的治療還取決于許多變量，包括神經(jīng)病治療藥的恒定釋放、服藥頻率的降低、更大的抗精神病藥物生物利用度和最終提高的患者順從性，其中許多通過(guò)傳統(tǒng)口服劑型精神分裂癥治療(Pranzatelli,1999；Cheng?et?al.,2000)不能實(shí)現(xiàn)。目前，用于抗精神病藥的常規(guī)且優(yōu)選的藥物遞送系統(tǒng)包括傳統(tǒng)片劑或膠囊劑。對(duì)于大多數(shù)常規(guī)的口服藥物遞送系統(tǒng)，它們表現(xiàn)了一階藥物釋放動(dòng)力學(xué)，其中攝入后藥物濃度較高但是指數(shù)地降低，并未對(duì)治療效果提供最佳的長(zhǎng)時(shí)間的血漿水平，這導(dǎo)致劑量依賴性副作用。