[發(fā)明專利]一種阿托伐他汀半鈣的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410732761.6
• 申請日: 2014-12-07
• 公開（公告）號: CN104447487A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 段玉強(qiáng);王利葉;賈玉香;羅明
• 申請（專利權(quán)）人: 河南豫辰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿托伐他汀半鈣的制備方法。

背景技術(shù)

阿托伐他汀鈣，商品名為立普妥，化學(xué)名：R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β,?δ-二羥基-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽三水化合物，是一種全合成、高純化、高選擇性抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酯的藥物。該藥物由美國Warner-Lambert公司的Parke-Davis藥廠和Pfizer公司共同開發(fā)，1996年12月17日獲得FDA的批準(zhǔn)，1997年第一季度在美國上市。此藥物對原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥(1la、llb型)、純合子家族性高膽固醇血癥有很好的療效。此外，它還可用于防治腦中風(fēng)和冠心病。

目前，國內(nèi)很多制藥企業(yè)采用將(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯(縮合物)用鹽酸脫去縮酮，氫氧化鈉溶液脫去叔丁酷成鈉鹽，再用醋酸鈣將鈉鹽轉(zhuǎn)成鈣鹽的合成方法制備阿托伐他汀鈣。此工藝過程、操作較復(fù)雜、反應(yīng)不完全而且收率也不高。

中國專利文獻(xiàn)CN1561341曾報道過利用氫氧化鈣直接水解阿托伐他汀酯得到鈣鹽的合成方法。該反應(yīng)存在以下缺陷：1、第二步堿水解脫叔丁基時間太長，而且反應(yīng)難以完全進(jìn)行；2、制備方法中沒有提純步驟，水解后直接沉淀得到產(chǎn)品，產(chǎn)物純度不高；3、氫氧化鈣水溶液極易與空氣中的CO₂?反應(yīng)成碳酸鈣而變渾濁，并且生成的碳酸鈣過濾時會與最終產(chǎn)品難以分離。

本發(fā)明的發(fā)明人在研究該合成方法時發(fā)現(xiàn)很多工藝都存在堿水解脫叔丁基時間長，而且反應(yīng)難以完全進(jìn)行，粗產(chǎn)品需要復(fù)雜的后處理的問題。因此，迫切需要一種新制備方法的出現(xiàn)來滿足市場需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，從而提供一種操作簡單、反應(yīng)時間短、收率高、純度高的阿托伐他汀半鈣的制備方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：一種阿托伐他汀半鈣的制備方法，其采用的是一步一鍋反應(yīng)法，具體包括以下步驟：

步驟一：向混合溶劑中加入阿托伐他汀酯以及過量的Ca(OH)₂攪拌均勻；

步驟二：加熱上述混合物至30～80℃，繼續(xù)攪拌并向混合物中滴加過量的CH₃COOH；

步驟三：真空條件下過濾混合物收集濾液，除去過量的Ca(OH)₂；

步驟四：向上述濾液中加水沉淀出阿托伐他汀半鈣；

步驟五：過濾上述水和阿托伐他汀半鈣的混合物得到阿托伐他汀半鈣粗品；

步驟六：向阿托伐他汀半鈣粗品中加入酯加熱回流，冷卻結(jié)晶、過濾得到阿托伐他汀半鈣純品。

所述的混合溶劑為甲醇與水的混合物或者是乙醇與水的混合物。

所述的醇與水的體積比為0.1～0.3。

所述的阿托伐他汀酯為R-(R*,R*)-2-(4-氟基苯)-β,?δ-二羥基-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-〔(苯胺)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯。

所述的Ca(OH)₂與阿托伐他汀酯的摩爾比為1.5:1～8:1。

所述的Ca(OH)₂與CH₃COOH的摩爾比為1.2:1～3:1。

步驟六所述的酯為乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯。

本發(fā)明所提供的技術(shù)方案的有益效果為：本發(fā)明將阿托伐他汀酯的水解反應(yīng)與轉(zhuǎn)化為鈣鹽反應(yīng)合為一步一鍋同時反應(yīng)，簡化了工藝操作步驟、縮短了反應(yīng)時間。醋酸的加入降低了Ca(OH)₂與空氣中CO₂反應(yīng)的概率，避免了相轉(zhuǎn)移催化劑的使用，提高了反應(yīng)的程度。另外，將得到的阿托伐他汀半鈣粗品用乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯加熱回流、冷卻結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，提高了產(chǎn)品的純度和質(zhì)量。本發(fā)明較其他工藝大大縮短了反應(yīng)周期，不但大幅提高反應(yīng)收率，還提高了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明的合成路線如下：

實施例1