[發(fā)明專利]6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410724557.X
• 申請日: 2014-12-04
• 公開（公告）號: CN104523682A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王文雅;梁小鳳;朱雯婷
• 申請（專利權(quán)）人: 王文雅
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

神經(jīng)退行性疾病是指人體的神經(jīng)元發(fā)生退行性變化而引起的一系列病癥，多發(fā)于老年人群，大大影響了人們的生活質(zhì)量。其中帕金森病(Parkinson′s?disease，PD)和老年性癡呆癥(Alzheimer′s?disease，AD)是最為常見的兩種神經(jīng)退行性疾病。因神經(jīng)元凋亡導(dǎo)致神經(jīng)元丟失是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征，但長期以來，由于找不到明確的藥物作用靶點，人們只能采用“治標(biāo)”的方法來治療這類疾病，通過服用或靜脈注射特定的化學(xué)藥物來補充病人大腦神經(jīng)元匱乏的物質(zhì)。例如PD的癥狀和體征能夠被提高多巴胺功能的藥物緩解，其中最有效的藥物是左旋多巴。但是，左旋多巴不能有效地控制PD的自然病變進(jìn)程，而且還有不良的副作用，例如開關(guān)現(xiàn)象和運動障礙。更令人失望的是，左旋多巴的治療作用只能維持兩年左右。如果長期使用，左旋多巴還可損害神經(jīng)元，加速神經(jīng)元的凋亡；又如，針對AD腦內(nèi)乙酰膽堿不足，用膽堿酯酶抑制劑提高其濃度。但是，同樣地，由于不能阻止神經(jīng)元的丟失，所以也無法控制疾病的發(fā)展。因此，在防治神經(jīng)退行性疾病方面，找到一種作用靶點明確、能有效阻止神經(jīng)元丟失、有效控制疾病發(fā)展的藥物是人們長期以來所追求的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。

6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的地，如上所述的應(yīng)用，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治帕金森病的藥物中的應(yīng)用

進(jìn)一步的地，如上所述的應(yīng)用，6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治老年性癡呆癥的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的地，如上所述的應(yīng)用，所述藥物包含6-羥基-1-氫-吲唑和醫(yī)學(xué)上可以接受的制劑輔料。

本發(fā)明所述的防治神經(jīng)退行性疾病藥物藥物的作用機理為：6-羥基-1-氫-吲唑抑制Tau蛋白的磷酸化過程，緩解Tau蛋白的過磷酸化狀態(tài)，阻止神經(jīng)元凋亡，達(dá)到防治神經(jīng)退行性疾病的目的。本發(fā)明所涉及的6-羥基-1-氫-吲唑在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，不僅能有效地抑制Tau蛋白的磷酸化水平，阻止神經(jīng)元凋亡，而且作用靶點明確，因此療效確切且顯著。

附圖說明

圖1a為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞丟失的抵抗作用效果圖中的溶劑對照圖；

圖1b為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞丟失的抵抗作用效果圖中的200μM?MPP+處理組圖；

圖1c為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞丟失的抵抗作用效果圖中的0.1μM?6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細(xì)胞圖；

圖1d為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞丟失的抵抗作用效果圖中的1.0μM?6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細(xì)胞圖；

圖1e為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)PP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞丟失的抵抗作用效果圖中的10μM?6-羥基-1-氫-吲唑挽救TH陽性細(xì)胞圖；

圖2a為6-羥基-1-氫-吲唑?qū)H-陽性細(xì)胞保護(hù)作用的量效柱形圖；在MTT檢測細(xì)胞活性的實驗中，提前2h加入0.001，0.01，0.1，1，10和100μM?6-羥基-1-氫-吲唑，然后再用200μM?MPP⁺孵育48h，細(xì)胞的存活率于空白組相比分別為70.36±0.36％，67.86±3.77％，67.57±3.11％，63.84±1.43％，61.22±0.54％和59.86±1.34％(P＜0.01)；

圖2b為6-羥基-1-氫-吲唑在無MPP⁺情況下單獨作用于細(xì)胞的效應(yīng)圖；當(dāng)0.1，1和10μM?6-羥基-1-氫-吲唑在不加MPP⁺的情況下單獨作用于細(xì)胞，與溶劑空白組相比細(xì)胞存活率的改變沒有統(tǒng)計學(xué)意義；

圖3a為溶劑對照組SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的磷酸化水平圖；DMSO處理SH-SY5Y細(xì)胞8h后采用免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測TH陽性細(xì)胞內(nèi)磷酸化Tau蛋白的水平；特異性TH抗體檢測多巴胺能神經(jīng)元；細(xì)胞顯示較低的Tau(Ser396)的磷酸化水平；