[發明專利]氯卡色林中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410709909.4
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN105693610B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 李建其;劉育;周愛南;張闖;丁方;石兆勇
• 申請（專利權）人: 國藥集團宜賓制藥有限責任公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;C07C215/08;C07C213/08
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種氯卡色林中間體(R，S)?8?氯?1?甲基?2,3,4,5?四氫?1H?3?苯并氮雜卓的制備方法，包括如下步驟：(1)將化合物1和化合物2在硼酸的催化下脫水生成酰胺3；(2)中間體3經硼烷二甲硫醚絡合物還原得到化合物4；(3)化合物4在三氯化鋁的條件下直接關環，生成氯卡色林中間體(R，S)?8?氯?1?甲基?2,3,4,5?四氫?1H?3?苯并氮雜卓化合物6；本發明避免了昂貴試劑3,4,5?三甲氧基苯硼酸的使用，降低了成本；避免了氯化亞砜的使用，對環境更友好；減少了羥基氯代的步驟，工藝更簡潔；提高了原料的轉化率和反應的總收率，化合物6的收率從專利的60％提高到了82％，適合大規模工業化生產。反應式如下：

技術領域

本發明涉及(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓的制備方法，該中間體經過拆分，游離，成鹽可用于減肥藥氯卡色林的制備。

背景技術

隨著經濟的發展和人們生活水平的提高，肥胖發病率呈快速上升趨勢，且越來越受到人們的關注。2002年“中國居民營養與健康狀況調查”顯示，我國成年人超重率和肥胖率分別為22.8％和7.1％，估計目前中國肥胖人數月6000萬，超重人數則超過2億。與1992年的調查相比，成人超重率上升39％，肥胖率上升97％。其中大城市成年人超重率和肥胖率高達30.0％和12.3％，兒童肥胖率已達8.1％。肥胖與心血管疾病，II型糖尿病，高血壓，血脂異常，高尿酸血癥，某些腫瘤及睡眠呼吸紊亂等多種疾病密切相關，研究顯示，肥胖程度也與病死率密切相關。1997年世界衛生組織(WHO)明確宣布肥胖為一種疾病，并前所未有地將其定為世界范圍內重要的公共衛生問題。

鹽酸氯卡色林片劑于2012年6月27日由Arena(艾瑞納)制藥公司通過FDA申請上市，商品名為Belviq。本品用于成人體質指數(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病(如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥)。氯卡色林的特異性靶點是5-HT_2C，產生抑制食欲和誘導飽腹感效應[Obesity,2009,17(3):494-503.]，而對于5-HT_2A或5-HT_2B受體的作用則很弱，分別是5-HT_2C的1/15和1/100，這兩個受體分別與心血管疾病和引起幻覺相關[中國處方藥，2009，(11)：17.]。因此，氯卡色林的安全性明顯比現有藥物要好。

專利報道的氯卡色林合成路線有四條。路線一如專利WO2003086306所報道：該路線為化合物專利路線，以對氯苯乙胺為原料，經氨基保護、碘代、胺化、環合、還原、水解反應，得到環合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓。該路線步驟較長，終產物需要制備分離，不適合大規模工業化生產。

氯卡色林的合成路線之一

路線二如專利WO2005019179所報道：該路線以對氯苯乙胺為原料，先與2-氯丙酰氯反應成酰胺化合物，再通過還原、傅克反應或傅克、還原反應得到環合產物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓，最后經拆分，游離，成鹽制備氯卡色林。此條路線步驟較少，操作簡便，但兩個起始原料對氯苯乙胺和2-氯丙酰氯價格稍高，一定程度上增加了生產成本。

氯卡色林的合成路線之二

路線三如專利WO2007120517所報道：該路線以對氯苯乙醇為原料，經溴化、胺化、氯化和傅克反應得到環合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓，最后經拆分，游離，成鹽得到氯卡色林。該路線中的起始原料對氯苯乙醇非常昂貴，且中間體的制備過程中需用三溴化磷，產生大量的廢酸給環境帶來很大污染。

氯卡色林的合成路線三