[發(fā)明專利]一種添加單鏈寡聚脫氧核苷酸獲得IV晶型甲糖寧的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410709013.6
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN105646299A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李韡;張金利;沈玨;韓優(yōu);周阿洋;吳宇嘉
• 申請（專利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類號: C07C311/58
• 分類號: C07C311/58;C07C303/42
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢晶型的方法，特別是涉及一種添加單鏈寡聚脫氧核 苷酸獲得IV晶型甲糖寧的方法。

背景技術(shù)

多晶型現(xiàn)象涉及到醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、染料和爆炸品等領(lǐng)域，自被發(fā)現(xiàn)以來一直受到了 人們的廣泛關(guān)注。對化學(xué)藥物而言，絕大多數(shù)的有機(jī)化學(xué)藥物都存在多晶型現(xiàn)象。對于同一 種物質(zhì)的不同晶型，雖然化學(xué)組成相同，但是表現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如密度、硬度、 熔點(diǎn)、溶解性和晶體形貌等。

在制藥領(lǐng)域，藥物多晶型的研究一直以來都是藥物研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。多 晶型將會影響藥物的藥效、生物利用度和毒副作用。例如，降血壓藥尼群地平的三種晶型中， Ⅲ晶型的生物利用度要比Ⅰ晶型和Ⅱ晶型高很多。[恒杰，陳大為，任耘，等，尼群地平多品 型家兔體內(nèi)藥動學(xué)及生物利用度的研究，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(1),29-32]。同一種藥 物的不同晶型間存在溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性等差異，因此有效篩選優(yōu)勢藥物晶型對藥 物工業(yè)的發(fā)展具有重要的意義。

甲糖寧(Tolbutamide，簡寫為TB)，又稱甲苯磺丁脲，它是一種口服的磺脲類降血糖藥， 主要用于治療非胰島素依賴型(II型)糖尿病患者。其藥理作用是促進(jìn)胰腺胰島B細(xì)胞分泌 胰島素，從而達(dá)到降低血糖的作用。

甲糖寧的分子式為C₁₂H₁₈N₂O₃S，是一種無臭無味的白色固體藥物，易溶于乙醇、氯仿等 有機(jī)溶劑，但難溶于水。甲糖寧的分子骨架中含有一個(gè)苯環(huán)(-Ph)、一個(gè)砜基(-SO₂-)、一個(gè)羰 基(C＝O)和兩個(gè)亞氨基(-NH-)等特征基團(tuán)。其中，苯環(huán)為剛性骨架分子，而-S-N-C-N-C-的長 鏈為柔性骨架分子，在一定的條件下易發(fā)生扭轉(zhuǎn)，形成構(gòu)象多晶型。文獻(xiàn)報(bào)道甲糖寧有五種 晶型I～V，其中對于前四種晶型的報(bào)道較為詳細(xì)，熱力學(xué)穩(wěn)定性順序?yàn)镮>III>II>IV，生物利 用度順序?yàn)镮V>II>III>I。從生物利用度方面來看，IV晶型是最有效的藥用理想晶型。

目前，關(guān)于甲糖寧多晶型調(diào)控的傳統(tǒng)方法包括改變?nèi)軇⒁孕》肿幼鳛樘砑觿┖鸵宰越M 裝膜作為模板等。

作為生物大分子，DNA具有靈活多變的構(gòu)象，富含氫鍵供體及受體，并且作為遺傳信息的存儲物質(zhì)，對人體無毒無害。在藥物作用方面，以及對成核聚集的影響使其可能成為一種能夠有效地調(diào)控多晶型的優(yōu)勢添加劑。Ramalho等使用分子動力學(xué)考察了鮭魚DNA與三種放射致敏劑的相互作用，發(fā)現(xiàn)該DNA與這幾種藥物都有很強(qiáng)的結(jié)合作用。[RamalhoT.C.,T.C.C.,CortopassiW.A.,etal.,Topologyanddynamicsoftheinteractionbetween5-nitroimidazoleradiosensitizersandduplexDNAstudiedbyacombinationofdocking,moleculardynamicsimulationsandNMRspectroscopy,JournalofMolecularStructure,2011,992(1-3),65-71]。Tanida等通過模擬計(jì)算，分析了茶堿和RNA的自由能，說明RNA和茶堿之間有緊密的結(jié)合。[TanidaY.,ItoM.,H.F.,CalculationofabsolutefreeenergyofbindingfortheophyllineanditsanalogstoRNAaptamerusingnonequilibriumworkvalues,ChemicalPhysics,2007,337(1-3):135-143]目前使用生物大分子調(diào)節(jié)藥物晶型還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種添加單鏈寡聚脫氧核苷酸獲得IV晶型甲 糖寧的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

一種添加單鏈寡聚脫氧核苷酸獲得IV晶型甲糖寧的方法，包括如下步驟：

(1)將過飽和度為3.5的過飽和的甲糖寧溶液在10-30℃下超聲處理使溶解，所述甲糖 寧溶液的溶劑為體積比為2:1的乙醇和水；

(2)將超聲處理后的溶液用0.22μm孔徑的有機(jī)濾膜過濾，除去不溶物，加入單鏈寡聚 脫氧核苷酸使?jié)舛葹?.2-2.0mg/L，振蕩混合均勻；

(3)將步驟(2)獲得的混合液，以降溫速率為1-10℃/min降溫至4℃；