[發(fā)明專利]含非索羅定的藥用組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410706863.0
• 申請(qǐng)日: 2014-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN105687154A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高嵩;崔云龍;宗國(guó)軍;章曉玲;査大俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥信風(fēng)科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/28
• 分類號(hào): A61K9/28;A61K31/222;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/10;A61P13/10
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11411
• 代理人: 張清彥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種非索羅定或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物及其制備方 法。

背景技術(shù)

富馬酸非索羅定，其在化學(xué)上面可被稱為2-[(R)-3-(二異丙氨基)-1-苯基 丙基]-4-(羥甲基)苯基異丁酸酯富馬酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

富馬酸非索羅定用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)，輝瑞公司研制的緩釋片 于2008年FDA批準(zhǔn)上市，本品治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，一日1次，可顯著減少 尿急失禁發(fā)病和24小時(shí)排尿的次數(shù)。

富馬酸非索羅定系蕈毒堿受體競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑，口服后被非特異性酯酶快速 廣泛水解成活性代謝物5-羥甲基托特羅定，發(fā)揮非索羅定的抗蕈毒堿活性。蕈 毒堿受體的作用是收縮泌尿系統(tǒng)膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，非索羅定通過(guò)抑 制這些膀胱受體的機(jī)制發(fā)揮作用。

富馬酸非索羅定為白色粉末，在水中任意溶解，穩(wěn)定性差，在高溫和高濕 條件下，易發(fā)生大量降解，主要為水解、與富馬酸酯化反應(yīng)和氧化作用。因此， 開發(fā)富馬酸非索羅定藥物組合物，首先必須解決其穩(wěn)定性問(wèn)題。專利 CN101466371A公開了一種富馬酸非索羅定藥用組合物，選擇特定的藥用賦形劑 與主藥混合采用濕法制粒，再與其他組分進(jìn)行混合后，壓片，包衣制備成緩釋 片劑，特定藥用賦形劑的加入減緩了非索羅定的降解，達(dá)到了較好的效果，但 所選用的穩(wěn)定劑木糖醇，不易被胃酶分解而直接進(jìn)入腸道，過(guò)量后，對(duì)胃腸有 一定刺激，可能引起腹部不適、脹氣、腸鳴。而且由于木糖醇在腸道內(nèi)吸收率 不到20％，容易在腸壁積累，易造成滲透性腹瀉。另外，在制備過(guò)程中，大部 分輔料未參與制粒而是直接混入壓片，因此對(duì)骨架材料羥丙甲纖維素，稀釋劑 乳糖和微晶纖維素的粒徑和流動(dòng)性要求較高。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提出一種含非索羅定的藥用組合 物及其制備方法，該藥用組合物不僅解決了非索羅定在在高溫和高濕條件下易 分解的問(wèn)題，還解決了現(xiàn)有非索羅定的藥用組合物對(duì)腸胃副作用的問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種含非索羅定的藥用組合物，所述藥用組合物還包括穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定 劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。

進(jìn)一步，所述穩(wěn)定劑為糊精、麥芽糊精、甘露醇或丙二醇。

進(jìn)一步，所述穩(wěn)定劑為糊精或麥芽糊精。

進(jìn)一步，所述穩(wěn)定劑與非索羅定的重量比為0.10～50：1。

進(jìn)一步，還包括藥用可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或胃溶 型薄膜包衣材料。

進(jìn)一步，所述非索羅定包含其藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽為二或三羧酸鹽， 或部分地被氫化的二或三羧酸的鹽。

進(jìn)一步，所述非索羅定的藥學(xué)上可接受的鹽為富馬酸非索羅定。

進(jìn)一步，所述穩(wěn)定劑與所述富馬酸非索羅定的重量比為5～30：1。

進(jìn)一步，所述富馬酸非索羅定、穩(wěn)定劑、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維 素、山崳酸甘油酯的重量比為4～8∶20～200∶20～250∶10～100∶50～200： 2～20，優(yōu)選為4∶100∶65∶25∶100：9。

進(jìn)一步，本發(fā)明的藥用組合物可以制成片劑、膠囊劑或顆粒劑；

優(yōu)選地，所述藥用組合物的服用方式為吞服；優(yōu)選地，所述藥用組合物中 富馬酸非索羅定與制劑的總重量的重量比為1∶50～100。

一種含非索羅定的藥用組合物的制備方法，包括以下步驟：

1)將非索羅定與權(quán)利要求1中的穩(wěn)定劑過(guò)40～120目篩混合均勻，再與填 充劑、粘合劑以及崩解劑過(guò)40～120目篩混合均勻；

2)用乙醇的水溶液作潤(rùn)濕劑，將上述混合物料進(jìn)行制軟材，過(guò)18～30目 篩制濕顆粒，濕顆粒經(jīng)40℃至60℃干燥得干顆粒；

3)取步驟2)干顆粒過(guò)14～20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻，然后壓片；

4)用胃溶型薄膜包衣材料進(jìn)行包衣，即得藥用組合物。

進(jìn)一步，步驟2)所述潤(rùn)濕劑為體積濃度為80～100％的乙醇溶液，步驟3) 所述潤(rùn)滑劑選自山崳酸甘油酯、滑石粉和/或硬脂酸鎂。

所述藥用組合物的具體制備方法為：