[發明專利]丁酸氯維地平脂微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201410692122.1
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104473870B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 劉宇;陳立江;王芳;焉喜臣
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 金春華

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種丁酸氯維地平脂微球注射液及其高壓微射流快速制備法。

背景技術

高血壓是一種以動脈壓升高為特征，伴有心臟、腦、血管和腎臟等器官功能性或器質性改變的全身性疾病。高血壓是我國最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。丁酸氯維地平是第三代短效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，臨床應用于圍手術期高血壓、急性高血壓、原發性高血壓等，療效顯著。丁酸氯維地平可選擇性舒張動脈血管，降低全身血管阻力從而使平均動脈壓降低，但不降低心充盈壓(前負荷)，對心肌收縮力和靜脈血管容量并沒有影響。與目前許多靜脈注射經腎或肝代謝的抗高血壓藥不同，丁酸氯維地平消除速度快，可以遞增劑量精確地控制血壓，而且不在體內蓄積。

對于進行心臟手術的病人來說，急性高血壓會直接或間接影響手術后的發病情況，如心肌對氧的需求增加引起的心肌缺血，動脈縫合線張裂引起的出血，以及神經系統并發癥。如果不及時治療，后果不堪設想。目前，大多注射用降壓藥非選擇性地作用于阻力血管，會誘導心臟損傷和低血容量的病人出現急性低血壓。快速降壓的同時需要注意防止由于血壓過低引起的灌注不足和局部缺血。對于沒有靶器官受損跡象并且可以口服藥物的患者，口服降壓藥物較為適宜。然而對于已出現器官衰竭跡象或者無法口服藥物的危重病人，必須通過靜脈給予降壓藥物。因此，起效快、作用消除快、適于精確滴注控制血壓并且毒性較小的抗高血壓藥物的出現，在圍術期高血壓和急性高血壓的治療中具有重要意義。

將丁酸氯維地平制備成脂微球注射液，不但解決了其水溶性差、穩定性差的問題，而且充分發揮了丁酸氯維地平快速控制血壓的優勢，在圍術期高血壓和急性高血壓的治療中具有重要意義。

在現有制備丁酸氯地平脂微球注射液的方法中，大都采用過濾的方法，篩選具有一定粒徑的丁酸氯地平脂微球，步驟繁瑣，在過濾時濾膜容易吸附藥物，影響制劑中的藥物含量，容易產生批次間的差異。此外，粒徑較大，穩定性不好，易發生聚集沉降。

發明內容

本發明的目的是提供一種丁酸氯維地平脂微球注射液的配方，并通過高壓微射流快速制備法，一步快速制備小粒徑的丁酸氯維地平脂微球注射液。

本發明采用的技術方案是：丁酸氯維地平脂微球注射液由下述原料按重量百分比混合而成：

所述的注射用油為注射用大豆油。

所述的乳化劑選自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂一種或二種的混合。

所述的穩定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸或脫氧膽酸鹽的一種或二種的以上的混合。

所述的等張劑為甘油。

所述的pH調節劑為氫氧化鈉。

本發明還提供了一種一步快速制備丁酸氯維地平脂微球注射液的方法，包括以下步驟：

1)水相：將處方量的等張劑分散于注射用水中，攪拌至全部溶解，以0.1mol/L NaOH溶液調節pH至6.0～8.0；

2)油相：稱取處方量的注射用油和穩定劑，于40-90℃下預熱1-5min；加入處方量的丁酸氯維地平，搖勻混合；加入乳化劑，50℃～100℃下，采用高速分散機剪切至乳化油全部溶解；

3)將油相緩慢加入至水相中，加水，采用高速分散機剪切，高速剪切機的剪切速度為10000～20000rpm，每次1～5min，剪切次數為5～20次，得到穩定的初乳；

4)初乳加入至微射流中，進行高壓均質，高壓均質壓力為7000～20000psi，均質10-20次。

優選的，丁酸氯維地平脂微球注射液的制備方法，包括如下步驟：

1)水相：將處方量的等張劑分散于注射用水中，攪拌至全部溶解，以0.1mol/L NaOH溶液調節pH至8.0；

2)油相：稱取處方量的注射用油和穩定劑，于70℃下預熱2min；加入處方量的丁酸氯維地平，搖勻混合；加入乳化劑，70℃下，采用高速分散機剪切至乳化油全部溶解；

3)將油相緩慢加入至水相中，加水，采用高速分散機剪切，采用高速分散機20000rpm剪切10次，每次1min，得到穩定的初乳。

4)加入至微射流中，進行高壓均質，高壓均質壓力為15000psi，均質12次。