[發(fā)明專(zhuān)利]小分子多肽藥物的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410686552.2
• 申請(qǐng)日: 2014-11-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104387445A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李卓才;李蘇楊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州喬納森新材料科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/087
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/087;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小分子藥物領(lǐng)域，更特別涉及一種小分子多肽藥物的合成方法。

背景技術(shù)

多肽已廣泛地應(yīng)用于日常生活中，作為藥物、化妝品、保健品等產(chǎn)品而受到人們的親睞。多肽的合成方法包括固相合成和液相合成兩種，固相合成以其更多的優(yōu)勢(shì)得到了廣泛的應(yīng)用。但是，在目前的合成方法中依然存在一些產(chǎn)物純度不高或者收率低等現(xiàn)象，特別是對(duì)于某些帶有特殊氨基酸的小分子多肽藥物合成比較困難，甚至是以失敗而告終。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種小分子多肽藥物的合成方法，該方法簡(jiǎn)便，合成效率高，可廣泛第應(yīng)用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種小分子多肽藥物的合成方法，該多肽的序列為T(mén)yr-Arg-Lys，包括以下步驟：

(1)選用結(jié)合了第一個(gè)氨基酸Tyr的Fmoc保護(hù)的樹(shù)脂，在有機(jī)溶劑中與Arg在20-50℃下在偶聯(lián)劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到Fmoc保護(hù)的中間體；

(2)Fmoc保護(hù)的中間體在有機(jī)溶劑中與Lys在20-50℃下在偶聯(lián)劑的作用下發(fā)生反應(yīng)發(fā)生反應(yīng)，得到Fmoc保護(hù)的目標(biāo)產(chǎn)物；

(3)使得Fmoc保護(hù)的目標(biāo)產(chǎn)物在酸性條件下發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，得到產(chǎn)物Tyr-Arg-Lys。

優(yōu)選地，偶聯(lián)劑為HOBT，HOAT或者DIC。

優(yōu)選地，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。

進(jìn)一步地，在步驟(3)中，所使用的酸為三氟乙酸。

更進(jìn)一步地，在步驟(3)中，三氟乙酸中還包括苯酚和乙二硫醇。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明提供了一種小分子多肽藥物的合成方法，該方法步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，且產(chǎn)品純度高，適合于大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。

實(shí)施例1

在反應(yīng)瓶中，加入0.1mmol的結(jié)合了第一個(gè)氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保護(hù)的wang樹(shù)脂，用二氯甲烷洗滌三次后，加入4倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Arg，再加入2倍體積的二甲基甲酰胺和4倍摩爾當(dāng)量的偶聯(lián)劑HOBT，在20℃，在震蕩搖床中反應(yīng)50分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分別洗滌樹(shù)脂三次，然后再加入4倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Lys，再加入2倍體積的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和4倍摩爾當(dāng)量的偶聯(lián)劑，在20℃，在震蕩搖床中反應(yīng)50分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，按照上述洗滌方法洗滌后，在真空下抽干樹(shù)脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，抽濾出溶液后，加入乙醚沉淀出白色產(chǎn)物，收率達(dá)到了92％，HPLC純度為98％。

實(shí)施例2

在反應(yīng)瓶中，加入0.1mmol的結(jié)合了第一個(gè)氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保護(hù)的wang樹(shù)脂，用二氯甲烷洗滌三次后，加入5倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Arg，再加入2倍體積的二氯甲烷和5倍摩爾當(dāng)量的HOAT，在40℃，在震蕩搖床中反應(yīng)30分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分別洗滌樹(shù)脂三次，然后再加入5倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Lys，再加入2倍體積的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和5倍摩爾當(dāng)量的偶聯(lián)劑，在40℃，在震蕩搖床中反應(yīng)35分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，按照上述洗滌方法洗滌后，在真空下抽干樹(shù)脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，抽濾出溶液后，加入乙醚沉淀出白色產(chǎn)物，收率達(dá)到了93％，HPLC純度為98％。

實(shí)施例3

在反應(yīng)瓶中，加入0.1mmol的結(jié)合了第一個(gè)氨基酸酪氨酸Tyr的Fmoc保護(hù)的wang樹(shù)脂，用二氯甲烷洗滌三次后，加入3倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Arg，再加入3倍體積的二氯甲烷和4倍摩爾當(dāng)量的DIC，在50℃，在震蕩搖床中反應(yīng)30分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷分別洗滌樹(shù)脂三次，然后再加入5倍摩爾當(dāng)量的Fmoc保護(hù)的Lys，再加入2倍體積的二甲基甲酰胺和二氯甲烷和5倍摩爾當(dāng)量的偶聯(lián)劑，在50℃，在震蕩搖床中反應(yīng)35分鐘。檢測(cè)反應(yīng)完全后，按照上述洗滌方法洗滌后，在真空下抽干樹(shù)脂，然后在包括苯酚和乙二硫醇的三氟乙酸溶液中，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，抽濾出溶液后，加入乙醚沉淀出白色產(chǎn)物，收率達(dá)到了95％，HPLC純度為97％。

以上對(duì)本發(fā)明的特定實(shí)施進(jìn)行了說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不僅僅限定于以上實(shí)施例，在本發(fā)明的所屬技術(shù)領(lǐng)域中，只要掌握通常知識(shí)，就可以在其技術(shù)要旨范圍內(nèi)進(jìn)行多種多樣的變更。