[發明專利]長效型持續釋放藥物的注射式凝膠組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410680286.2
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN105687113A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 劉典謨;周昊勳;蕭孟軒;陳怡潔
• 申請（專利權）人: 財團法人交大思源基金會
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K45/06;A61K38/28;A61K47/36;A61P3/10
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國

技術領域

本發明是有關于一種凝膠組合物及其制備方法，特別是有關于一種長效 型連續釋放藥物的注射式凝膠組合物(long-acting,sustaineddrugdelivery, injectablegelcomposition)及其制備方法。

背景技術

現今的醫療中，許多慢性病患者需按時注射或服用藥物以控制病情。注 射式藥物是直接將藥物注射至體內，藥物吸收效率高，但大多數的注射式藥 物由于無法控制藥物釋放的速率，故患者需定時注射藥物，造成患者生理上 及心理上的負擔。口服式藥物雖可避免注射藥物對患者造成的負擔，但大多 數的口服式藥物并無法確實傳遞至所欲治療的區域，故藥物吸收效率低，治 療效果不佳。

以糖尿病而言，現今的治療方法以定時注射為主，患者需每日定時注射 兩次胰島素針劑，并隨時監控血糖值。另，依病情所需，所施打的針劑種類、 劑量會有所不同。不但造成患者極大的身、心負擔，且一旦施打錯誤的胰島 素種類或劑量，對患者有立即地生命危險。因此，急需開發其他更為方便， 良好的療法。

目前研究著重的方案中，以口服式胰島素最為簡便，但其胰島素吸收效 率過低，需投入大劑量才能達到有效劑量。另，口服式胰島素需經腸胃吸收 進入體循環，所需時間過長無法即時作用，若患者未按時吃藥，其后果相當 嚴重。另一研究重點在于長效型釋放的藥物載體，其利用血糖濃度或是血液 的酸堿值來操控藥物載體進行胰島素釋放。此類藥物載體能在血糖過高時， 迫使藥物載體的結構變為松散或是瓦解，而釋出胰島素。待血糖值恢復正常 后再變回緊密的結構，停止胰島素的釋放。此種藥物釋放機制需要血糖值達 到一定的濃度后才會開始啟動，且需待血糖值夠低時才能關閉，其啟動與關 閉的時間不易掌控，易造成血糖值波動過大。此種機制并無法掌握藥物載體 每次釋出的胰島素劑量，亦不能避免突放的產生，其有效時間和存量皆不易 掌控。

有鑒于此，目前需要一種長效型藥物承載用的組合物，其可解決前述問 題，并可大幅提升治療的效果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種長效型藥物承載用的組合物，其可解決前述 問題，并可大幅提升治療的效果。

本發明的一個方面是提供一種凝膠組合物，包含多個幾丁聚醣球、堿性 幾丁聚醣結構安定劑、幾丁聚醣分解酶以及藥物。幾丁聚醣球是由幾丁聚醣 自我組裝形成。堿性幾丁聚醣結構安定劑使幾丁聚醣球彼此連接以形成凝膠 體。幾丁聚醣分解酶散布于凝膠體中，并于20～40℃的溫度下分解凝膠組合 物。藥物散布于凝膠體中。

根據本發明的一實施方式，凝膠組合物的pH值約為5～9。

根據本發明的一實施方式，幾丁聚醣為雙性幾丁聚醣。

根據本發明的一實施方式，堿性幾丁聚醣結構安定劑為綠槴子素 (genipin)、β-甘油基磷酸鈉(sodiumβ-glycerophosphate)、碳酸氫鈉(NaHCO₃)或 其組合。

根據本發明的一實施方式，幾丁聚醣分解酶為溶菌酶(lysozyme)、纖維素 酶(cellulase)、幾丁質酶(chitinase)或其組合。

根據本發明的一實施方式，藥物散布于幾丁聚醣球內及/或幾丁聚醣球之 間。

根據本發明的一實施方式，藥物為胰島素(insulin)、胰島素增敏劑、磺酰 尿素類(sulfonylurea)或其組合。胰島素增敏劑例如：Thiazolidinedione(TZD)。

根據本發明的一實施方式，凝膠組合物更包含稀釋溶液，以調整凝膠組 合物的pH值。在一實施方式中，稀釋溶液為水或水與油性溶劑的混合物，且 油性溶劑為二甲基亞砜、乙醇、乙二醇或甘油。

本發明的另一方面是提供一種制備凝膠組合物的方法，包含制備一濃度 為1～10％重量/體積百分率(w/v)的幾丁聚醣溶液，制備幾丁聚醣溶液包含將幾 丁聚醣溶于溶劑中，幾丁聚醣自我組裝形成多個幾丁聚醣球分散于溶劑中。 接著，在4～10℃的溫度下，將藥物加入幾丁聚醣溶液以形成第一溶液。然后， 將堿性幾丁聚醣結構安定劑以及幾丁聚醣分解酶加入第一溶液并混合，堿性 幾丁聚醣結構安定劑使幾丁聚醣球彼此連接，靜置凝固后，形成凝膠組合物。 其中，堿性幾丁聚醣結構安定劑于凝膠組合物的濃度為0.1～10％(w/v)，且幾 丁聚醣分解酶是于20～40℃的溫度下分解凝膠組合物。