[發(fā)明專利]自組裝法制備棉酚及其衍生物普朗尼克納米粒子的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410668713.5
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104523606A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳道澄;李科;劉佳俊;劉浩;曾鋆
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/11;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 西安智大知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61215
• 代理人: 弋才富

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種納米制劑的制備工藝，具體涉及一種自組裝法制備棉酚及其衍生物普朗尼克納米粒子的方法。

背景技術(shù)

棉酚是一種存在于棉花的根、莖、種子中的天然聯(lián)苯類化合物。棉酚在結(jié)構(gòu)上存在醛式、烯醇式及醌式三種形式，呈互變異構(gòu)。通過手性拆分得到左旋棉酚被證實是抗凋亡Bcl-2/Mcl-1蛋白家族有效的小分子的抑制劑，并且具有很高的抗腫瘤活性。除此之外，棉酚與多種化療藥物有協(xié)同作用，還與外科手術(shù)與抗氧化劑有協(xié)同作用。相關(guān)活體實驗和細(xì)胞試驗也均證實，棉酚作為一種Bcl-2/Mcl-1家族蛋白非縮氨酸類的小分子抑制劑，通過若干種途徑顯著誘發(fā)細(xì)胞凋亡。它可對與源自于淋巴細(xì)胞、前列腺、乳腺、肝臟、宮頸、直腸胰腺等多種腫瘤細(xì)胞株產(chǎn)生明顯的抑制效果。為了充分利用棉酚這一天然產(chǎn)物，提高棉酚的綜合治療效果、減輕其毒副作用，增加其體內(nèi)的給藥量。近年來，國內(nèi)外學(xué)者們對棉酚分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的改造，合成出了一系列新的棉酚衍生物，如Apogossypolone、棉酚希夫堿、單醛棉酚、左旋棉酚、棉酚酸、棉酚酮、阿樸棉酚等，這些衍生物均呈現(xiàn)出良好的生物學(xué)效應(yīng)。

棉酚作為一種潛在的抗腫瘤藥物已經(jīng)進(jìn)行了廣泛深入的實驗室及臨床研究。左旋棉酚已經(jīng)進(jìn)入美國食品與藥品管理局(FDA)臨床三期實驗，有望獲批成為正式的臨床抗腫瘤藥物。目前棉酚及其衍生物的專利大多集中于其提取、制備及改性方面的工藝。例如：中國發(fā)明專利“從棉籽脫酚溶液中制備高純度棉酚的方法”，申請?zhí)枺?00810236858.2；中國發(fā)明專利“一種從棉油皂腳中提取醋酸棉酚的方法”，申請?zhí)枺?00710017398.X。但是棉酚及其活性衍生物也存在使用上的缺點，最主要的問題就在于它們幾乎都不溶于水，只能溶解于部分有機(jī)溶劑，如丙酮、乙醇、二甲基亞砜等等。因此提高該類化合物在水中的分散水平及生物利用度是進(jìn)一步推進(jìn)其臨床應(yīng)用的重要方向。而棉酚及其衍生物制劑的制備方法較少。詹勇華等人利用一鍋法制備了棉酚及衍生物Apogossypolone的介孔氧化硅納米載體(申請?zhí)枺?01310016135.2和201310162469.0)；中國發(fā)明專利“一種含有棉酚或其類似物的液體制劑”(申請?zhí)枺?00710042230.4)，公開了一種含有棉酚或其類似物的液體制劑，以及該制劑的制備與使用方法；中國發(fā)明專利“一種醋酸棉酚靜脈注射脂肪乳劑的制備方法”(申請?zhí)枺?01010164025.7)，公開了一種以醋酸棉酚為活性成分，油酸乙酯、中鏈脂肪酸甘油三酸酯為油相，大豆卵磷脂為表面活性劑，無水乙醇或PEG400為助表面活性劑制備醋酸棉酚靜脈注射乳劑的方法；還有中國發(fā)明專利“水溶性棉酚制劑及其制備方法”(申請?zhí)枺?511745.9)公開了一種水溶性棉酚的口服液、針劑、散劑、片劑及膠囊等制劑的制備方法。但是上述技術(shù)中依然存在一些問題，例如生物降解度低、藥物含量低、制備工藝復(fù)雜等。

采用兩親性材料制備非水溶性藥物的分散體系，是增加難溶性藥物溶出度的重要方法之一。再結(jié)合納米技術(shù)，可以極大的增加非水溶性藥物的比表面積，進(jìn)一步提高溶出度。另外納米載體具有表面反應(yīng)活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力強(qiáng)、易于進(jìn)行表面修飾的優(yōu)點。由于這方面的原因，納米載體可以作為控釋和緩釋系統(tǒng)，其作用在藥物運輸方面具有非凡的優(yōu)越性，比如通過控釋和緩釋功能，延長藥物的作用時間、提高藥物的穩(wěn)定性，以利于儲存和藥物在體內(nèi)的分布、通過減少給藥劑量以減輕或避免藥物的毒副作用。除此之外，如果納米粒具有核殼式的結(jié)構(gòu)，內(nèi)核就是納米粒內(nèi)部存在疏水性超微結(jié)構(gòu)，可以包裹非水溶性藥物，而外殼則是由一些多糖或者高分子聚合物的親水骨架而構(gòu)成。由于親水段具有生物相容性，對納米粒子起立體穩(wěn)定作用，通過自組裝的制備方法，我們可以很容易的制備此類核殼式的納米粒子。

普郎尼克為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。這是一類新型的高分子非離子表面活性劑。具有安全性高、毒性低、無刺激過敏性、生物相容性好、水溶性好等多種優(yōu)勢，其中L44、F68、F87、F108、F127五種規(guī)格已被FDA所批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。它們被廣泛用于制備乳劑、乳膏劑、水性栓劑、滴丸劑等。但是很多基于普朗尼克的制劑制備技術(shù)都需要其他多種輔料和成分的參與，致使載藥量和包裹率不高，且制作條件和工藝較為復(fù)雜。