[發明專利]一種卡巴他賽長循環脂質體注射劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410667530.1
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN104473873B
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 包金遠;張孝清;程曉佳;蔣玉偉
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技集團有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/337;A61K47/24;A61P35/00
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本發明提供了一種卡巴他賽長循環脂質體注射劑及其制備方法，該卡巴他賽脂質體注射劑包括卡巴他賽或其藥學上可接受的鹽、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?馬來酰亞胺和磷脂。可通過薄膜法制備而成。該脂質體不僅毒性降低、臨床使用簡便、生物利用度提高，而且具有良好的儲存和使用穩定性。

技術領域

本發明涉及一種卡巴他賽脂質體組合物及其制備方法，具體涉及一種卡巴他賽長循環脂質體注射劑及其制備方法。

背景技術

“卡巴他賽”是指化學名為(2α，5β，7β，10β，13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羥基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-環氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸-丙-2-酮(1∶1)的藥物物質。卡巴他賽(當前由Sanofi-Aventis銷售)是白色至類白色粉末，其化學式為C₄₅H₅₇NO₁₄·C₃H₆O，并且分子量為894.01(丙酮溶劑合物)/835.93(不含溶劑)。

卡巴他賽(cabazitaxel)為紫杉烷類抗腫瘤藥，是一種新的微管抑制劑，能夠與微管蛋白結合，促進微管的組裝并抑制其分解，從而穩定微管，具有抑制有絲分裂期和分裂間期的腫瘤細胞功能，起到抗腫瘤作用。該藥不僅對多西他賽敏感型腫瘤有效，而且對其他化療藥物(包括多西他賽)不敏感的腫瘤模型也表現出了活性。

卡巴他賽制劑原研廠法國Sanofi-Aventis公司研制的卡巴他賽注射液的商品名為Jevtan。該注射液先將藥物溶解于吐溫-80(Tween-80)中，臨床使用前，用13％乙醇稀釋至10mg/ml，而在給藥前，進一步用5％葡萄糖或者生理鹽水稀釋至臨床使用濃度，稀釋后注射液需在4小時內使用，否則將會產生沉淀。

發明申請CN 103768018A公開了一種不使用吐溫-80進行藥物溶解的卡巴他賽脂質體注射劑及其制備方法，該卡巴他賽脂質體注射劑包括卡巴他賽、磷脂、膽固醇、甘露醇或葡萄糖，四者的重量比為1∶20～100∶0.25～5∶10～60。該方法毒性較低，臨床使用簡便。

卡巴他賽組合物的現有技術中使用的脂質體，存在著體外穩定性穩定較差和載藥量較低的缺點：傳統組成的脂質體很快離開血流，聚集于肝臟的Kupffer細胞和脾臟的巨噬細胞(RES)中。分散在脂質體磷脂雙分子層中的卡巴他賽容易受載藥量、溫度等因素的影響，在體系中析出；同時在穩定范圍的卡巴他賽脂質體中，一般藥物與磷脂材料的摩爾比為1∶30，而對于載藥量過低這一技術問題而言，現有技術中還沒有技術方案可以很好的解決。

多孔的腫瘤微細血管系統允許那些通常被排除在細胞間隙之外的微粒進入組織，快速離開血液循環并被RES捕獲的脂質體不能通過這一途徑向腫瘤遞送藥物，長循環脂質體則是合理的選擇。

為了提高卡巴他賽脂質體在血漿中和體內穩定性的最好的措施，就是設計制備長循環脂質體，這是由于長循環脂質體由于長循環材料PEG化材料的修飾和保護作用，干擾體內血液中的調理和脂質交換，從而可明顯提高脂質體體內穩定性、延長體內循環時間。為了達到制備長循環脂質體的目的，關鍵是對PEG材料的選擇和應用。有研究表明，有人采用聚乙二醇或聚山梨醇酯或者PEG(PEG即聚乙二醇)化膽固醇來作為長循環材料，均沒有取得很好的效果。

由此可見，如何選擇卡巴他賽長循環脂質體的基本制備材料，對于卡巴他賽脂質體的生產和使用有著極為重要的作用，而如何提供一種能夠彌補上述提到的卡巴他賽脂質體技術方案的不足，也是醫藥領域需要繼續解決的技術問題。

本發明針對上述缺陷，提供了一種卡巴他賽長循環脂質體注射劑，與現有技術相比，本發明克服了脂質體的如上缺陷，提供一種具有良好穩定性，在儲存期內足夠穩定的卡巴他賽脂質體。

發明內容