[發明專利]一種3;5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410665191.3
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN105622566B
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 羅煜;丁時澄;瞿旭東;董艾能
• 申請（專利權）人: 上海弈柯萊生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;C07D319/08;C07C69/708;C07C67/31
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 于永進

本發明公開一種如通式I所示的3,5?二取代羥基?6?取代己酸酯衍生物的制備方法，包括將通式II所示的羧酸酯與RM在亞銅鹽催化劑作用下反應的步驟。該方法工藝簡便，成本較低，避免采用價格昂貴的催化劑，可減少副產物的生成，使得后處理簡單、易于操作，且反應收率大大提高，更為適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種可作為他汀類藥物合成中間體的3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法。

背景技術

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白受體數量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀類藥物在降血脂方面被稱為“神奇的藥物”。

具有結構的3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物是人工合成他汀類藥物的重要中間體，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。現階段，針對該類中間體的合成已經有了很多研究和相關報道，但是這些方法均存在明顯的不足。例如，US6344569B1公開了6-氯代-3，5-二羥基己酸酯與氰化鈉在N，N-二甲基甲酰胺中80℃反應生成6-氰基-3，5-二羥基己酸酯的方法，但該化學法具有收率低下、副產物過多、分離純化困難等缺點。又如，采用四丁基碘化銨作為催化劑，與ROM反應制備得到了而該方法收率低，且四丁基碘化銨價格昂貴，成本較高，不利于工業化生產的進行。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種如通式I所示的3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法。該方法工藝簡便，成本較低，避免采用價格昂貴的催化劑，可減少副產物的生成，使得后處理簡單、易于操作，且反應收率大大提高，更為適合大規模工業化生產。

本發明的目的可通過以下技術方案實現。

一種如通式I所示的3,5-二取代羥基-6-取代己酸酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：將通式II所示的羧酸酯與RM在亞銅鹽催化劑作用下反應，生成通式I所示的化合物；

其中，

R₁選自H、包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；

R₂和R₃各自獨立地選自H、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R₂和R₃彼此相連形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自獨立地選自具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R₂和R₃彼此相連形成兩個氫原子被-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-所取代的亞甲基，即或

R選自疊氮基、-CN、-OR₄、或R₄COO-，其中R₄選自具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；

M選自Na或K；

X選自鹵素。

作為本發明的優選實施方案，在上述制備方法中，R₁為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。R₂和R₃各自獨立地為H或甲基，或者R₂和R₃彼此相連形成-C(CH₃)(CH₃)-、或R為-CN、CH₃COO-、疊氮基。X為Cl或Br。