[發(fā)明專利]拉莫三嗪口腔崩解緩釋片

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410665010.7
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104473895A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張庭;刁媛媛;馬蘇峰
• 申請（專利權(quán)）人: 美吉斯制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: A61K9/26
• 分類號: A61K9/26;A61K31/53;A61P25/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及將口腔崩解技術(shù)與緩控釋技術(shù)相結(jié)合的劑型及其制備方法。

背景技術(shù)

拉莫三嗪，化學(xué)名稱為3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-偏-三嗪，是一種苯基三嗪類的抗癲癇藥物。該藥物典型地用于藥物治療以及作為用于成年人和兒科患者（≥2歲的兒童）的部分性發(fā)作以及原發(fā)性和繼發(fā)性全身化強直-陣攣癲癇發(fā)作的其它抗癲癇藥的輔助治療。拉莫三嗪還適用于與肌陣攣性起立不能小發(fā)作有關(guān)的癲癇發(fā)作，以及作為Ⅰ型雙相障礙的維持治療，用于延遲急性情緒患者的急性情緒發(fā)作（例如，抑郁、躁狂、輕度躁狂、混合急性發(fā)作）的發(fā)生時間。

口腔崩解片（Orally?disintegrating?tablets），簡稱口崩片，是一種在口腔內(nèi)不需水即能快速崩解的片劑，服用時不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇到唾液迅速崩解，依靠吞咽動力進入胃腸道吸收起效。相對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者（特別是老人、兒童）或特殊的不能得到水的環(huán)境下的病人用藥。

目前，拉莫三嗪普通片劑，一旦到達胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現(xiàn)在給藥后1.4-4.8h的任何時間點，其缺點是常規(guī)片劑所獲得的血漿濃度（藥物動力學(xué)曲線-PK）是周期性的，在給藥后獲得一個血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現(xiàn)一個血漿濃度低谷。對于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起爆發(fā)性癲癇發(fā)作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導(dǎo)致某些相反作用（AE）的發(fā)生，或者在到達血漿峰濃度之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。

另外，局部吸收研究表明，拉莫三嗪被運送到胃腸道中的胃和結(jié)腸之間的任何一點時，其吸收度是相同的，不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收速度也是相同的。因此，可以將拉莫三嗪制成緩控釋制劑，以改善給藥期間藥物峰谷濃度的變化，保證治療效果，減少毒副反應(yīng)。另外，緩釋制劑也增加了患者的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種能解決上述問題的劑型，一方面實現(xiàn)快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性的目的，另一方面實現(xiàn)控制藥物血藥濃度，降低毒副反應(yīng)的目的。具體的是要提供一種可在口腔中快速溶解，并且能在胃腸道中持續(xù)釋放，保證血藥濃度的藥物劑型，以克服拉莫三嗪作為普通片劑存在的給藥不便及毒副作用等問題。

本發(fā)明制備了含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩控釋制劑，在給藥后所述制劑在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述釋放平衡組合物包括藥學(xué)可接受的有機酸及控制釋放的聚合物，所述制劑表現(xiàn)出在整個胃腸道十分相似的釋放速率。

本發(fā)明制備的拉莫三嗪口腔崩解緩控釋片劑的處方組成如下：

拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑。

所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。所述的矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精，優(yōu)選櫻桃香精。所述的甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦，優(yōu)選三氯蔗糖。所述有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸，優(yōu)選檸檬酸。

本發(fā)明中，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥乙基纖維素（HEC）、甲基纖維素（MC）、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇，優(yōu)選乙基纖維素。

本發(fā)明中，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，優(yōu)選乙酸琥珀酸纖維素。