[發明專利]拉莫三嗪口腔崩解緩釋片

有效

• 申請號: 201410665010.7
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104473895A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 張庭;刁媛媛;馬蘇峰
• 申請（專利權）人: 美吉斯制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: A61K9/26
• 分類號: A61K9/26;A61K31/53;A61P25/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，在給藥后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述制劑包括拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑及控制釋放的聚合物，所述制劑在整個胃腸道表現出十分相似的釋放速率。

2.如權利要求1所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物；崩解劑選自交聯聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物；矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精；甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦；有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸。

3.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥乙基纖維素（HEC）、甲基纖維素（MC）、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環氧乙烷、聚乙烯醇。

4.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。

5.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，包含快速溶出微粒，立即釋放（IR）珠子，一種或多種持續釋放（SR）珠子群和/或一種或多種定時脈沖釋放（TPR）珠子群，所述各珠子群包含至少一種作為增溶劑的可藥用有機酸，其中拉莫三嗪與所述有機酸在制備過程或以固體狀態貯存的過程中不會互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當使用兩階段溶出介質（首先在0.1N?HCl中進行兩小時，然后在pH為6.8的緩沖液中進行測試）通過美國藥典（USP）溶出度方法學來測試溶出度時，所述有機酸在拉莫三嗪從所述劑型中完全釋放前不會耗盡。

6.制備多顆粒劑型的方法包括：

a.制備平均粒度不超過400μm的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過30μm；

b.制備有機酸核芯；

c.通過以下方法來制備屏障包衣的有機酸核芯：所述有機酸核芯用屏障包衣進行包衣，增重之多20%，以提高持續釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95/5至50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；

d.通過以下方法來制備IR（立即釋放）珠子：將拉莫三嗪的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護性密封包衣；

e.通過以下方法來制備SR珠子：按包衣珠子的干重計以1.5%至20%的增重涂布屏障（SR）包衣，所述屏障（SR）包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95:5至50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；

f.通過以下方法來制備TPR珠子：按所述包衣珠子的重量計以10%至60%的增重涂布外部滯后時間包衣，所述外部滯后時間包衣包含比例為9:1至1:3的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；

g.將適量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群及外加輔料的混合物壓制成口服崩解片，以實現靶標的藥物動力學分布。