[發明專利]一種采用液相色譜法測定阿普斯特及其制劑中雜質的方法

有效

• 申請號: 201410653684.5
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN105588886B
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: 熊娟;代廣會;萬娟;張道林
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種采用液相色譜法分離測定阿普斯特及制劑中雜質的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以緩沖溶液為流動相A，甲醇與乙腈的混合溶劑為流動相B，流動相采用梯度洗脫方法，測定阿普斯特及其制劑的雜質。該方法可以將阿普斯特與已知雜質和未知雜質進行有效分離和測定，專屬性強，準確度高，操作簡便，能有效控制阿普斯特及其制劑的質量。

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及用液相色譜法測定阿普斯特及其制劑中雜質的方法。

背景技術

阿普斯特（Methylnaltrexone bromide）是一種磷酸二酯酶-4（PDE-4）的抑制劑，其分子式為C₂₂H₂₄N₂O₇S，其結構式見下式（a）化合物。

阿普斯特的化學名為：(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮。在合成該化合物的過程中，有幾步重要的中間體和未知雜質可能會由于去除不完全而影響藥物的純度和質量，這些已知中間體和未知雜質以及產生的降解產物即為藥物質量控制中通常所說的有關物質（即雜質）。對于阿普斯特的合成主要控制的已知雜質有八個，分別是：起始原料SM2，其結構式見下式（b）；中間體II，其結構式見下式（c）；中間體IV，其結構式見下式（d）；IP1，其結構式見下式（e）；IP8，其結構式見下式（f）；IP9，其結構式見下式（g）；IP10，其結構式見下式（h）；IP14，其結構式見下式（i）。其中，中間體Ⅱ即式（c）可通過商業途徑購買；IP1、IP9、IP10和IP14已在Disposition,metabolism and mass balance of [¹⁴C]apremilast following oral administration；Xenobiotica, 2011; 41(12):1063–1075中公開。

可見，阿普斯特的相關物質較多，且結構類似，給分離帶來難度，另外，各個雜質的極性各不相同，有極性差異較大的中間體IV和IP1，有極性相近的IP9和IP10、以及IP1和IP14，在滿足阿普斯特與各個雜質分離的前提下，還要滿足雜質與雜質之間的分離，這使檢測增大了難度。采用常規的檢測手段方法難以實現阿普斯特與雜質以及雜質與雜質之間的有效分離，這會影響阿普斯特及其制劑的質量控制。

為了準確地控制阿普斯特及制劑產品的質量，有必要研究一種能簡單、快速、準確地分離檢測出阿普斯特及其制劑有關物質的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用液相色譜法（HPLC）分離測定阿普斯特及其制劑中雜質的方法，該方法能有效實現阿普斯特與雜質、雜質與雜質之間的分離和測定，從而實現對阿普斯特及其制劑質量的有效控制。

這里所說的雜質是指從合成過程中引入的雜質或原料藥或其制劑降解產生的雜質，包括起始原料等，還包括已知結構雜質和未知結構雜質。所述測定阿普斯特及其制劑中的雜質是指測定阿普斯特原料藥和含有阿普斯特的制劑中的雜質或稱為相關物質，所述已知結構的雜質包含：4-氨基-2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙基]- 1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮（簡稱IP1）、3-乙酰基鄰苯二甲酸（簡稱IP8）、N-{2-[1-（3-乙氧基-4-羥基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙基]-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺（簡稱IP9）、N-{2-[1-（3-乙氧基-4-羥基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙基]-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基}乙酰胺（簡稱IP10）、N-{2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙基]-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-羥基乙酰胺（簡稱IP14）、3-硝基鄰苯二甲酸（簡稱SM2）、（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺酰基)乙胺，N-乙酰基-L-亮氨酸鹽（簡稱中間體II）或3-氨基鄰苯二甲酸（簡稱中間體IV）。