[發明專利]一種智能化的藥物載體

在審

• 申請號: 201410652256.0
• 申請日: 2014-11-13
• 公開（公告）號: CN104306985A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 卞希慧;劉巍;李淑娟;鐘云;韓玉嬌
• 申請（專利權）人: 天津工業大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物輸運領域內的智能捕捉與釋放問題。

背景技術

腫瘤是人類健康的頭號殺手。在對腫瘤的治療中，化學藥物治療是主要手段之一。自化療應用于臨床以來，雖然對一些腫瘤有很好的療效，但其對大多數惡性腫瘤卻療效不佳。其中非常重要的一個原因是：腫瘤細胞對藥物產生了抗藥性。在眾多抗藥性的產生機理中，阻止藥物進入細胞內部是很重要的一種方式。直接向細胞內部輸運藥物是解決腫瘤細胞抗藥性的關鍵之一。因此如何向細胞內部高效地輸運藥物分子一直是藥物載體設計領域內的研究重點。

細胞膜是一個磷脂雙分子層。磷脂分子極性的頭部組成了細胞膜親水的兩側，而非極性的尾部則組成了細胞膜疏水性的內部。這樣的結構使細胞膜對細胞自身有很強的保護作用，一般的藥物分子很難進入細胞內部。這是因為當藥物分子穿越細胞膜時，其所處環境會經歷巨大的變化。從完全親水轉變到完全疏水然后再回到完全親水。對親水的藥物分子，它在細胞膜內部很不穩定，而疏水的藥物分子則很難溶于水。由于藥物分子很難在水和細胞膜中同時穩定，其自發的跨膜運動很難發生。因此設計一種能在水和膜中同時穩定藥物分子的載體便會顯著提高藥物分子跨膜運動的速率。

輪烷是一類內鎖型超分子化合物。其由環狀分子套在線型分子上，并在線型分子的兩端各連接一個位阻基團而成。在線型分子中嵌入多個結合位點，即制備出功能化的輪烷。該類輪烷有一特點，即通過施加外界刺激能改變輪烷本身的性質，例如親水和疏水性。因此基于功能化輪烷的載體很有可能解決藥物分子在水和細胞膜中同時穩定的問題。

美國辛辛那提大學的David?B.Smithrud教授設計了一種基于輪烷的藥物載體。該輪烷的一個位阻基團為一主體分子，且線型和環狀分子中包含疏水性的苯環、烷烴鏈和親水性的銨基、精氨酸基團。細胞實驗表明，這種載體能夠把藥物輸運到細胞內部。NMR實驗進一步表明，該載體通過其中的主體部分和藥物分子特異性結合，形成載體藥物復合物。復合物在水中把親水性基團暴露在外，使整體顯親水性。到疏水的環境中，輪烷通過穿梭，把親水性基團包在復合物內部，把疏水性基團暴露在外，使整體顯疏水性。該載體通過輪烷穿梭，巧妙地解決了載體藥物復合物在水和疏水環境中同時穩定的問題。

Smithrud教授領導的課題組很好的解決了合成，細胞實驗和初步表征等問題。但是，由于表征方法本身的局限性，上述輪烷類載體輸運藥物的具體過程仍有諸多值得商榷的地方。且為深入認識其跨膜輸運藥物的功能，需要詳細探索輪烷本身跨膜運動的具體機理。此外，上述機理是在水/氯仿體系中研究所得，而在水/膜體系中是否也同樣成立，則尚待證明。

發明內容

本發明的目的是針對解決上述存在的問題，提供一種探索輸運機理，提高輸運效率的方法。

為實現本發明所提供的技術方案包括以下步驟：

1)選取處于不同穩態的輪烷作為載體，并將其置于水環境和磷脂膜環境中。通過ChemDraw和VMD建模。

2)采用分子動力學模擬軟件NAMD模擬體系在水環境和磷脂膜環境中的運動。在該程序中使用CHARMM立場描述體系中各個分子之間的相互作用。應用周期性邊界條件。使用Langevin動力學和Langevin活塞壓力控制，將溫度和壓強保持在298K和1bar。使用Verlet?r-RESPA算法對運動方程進行積分。采用SHAKE算法對所有包含氫原子的共價鍵進行限制。對于非鍵相互作用采用應用截斷，靜電相互作用采用PME方法處理。

3)采用free?energy?perturbation方法分別計算正反方向將載體分子從環境中消失，所對應的自由能變化。通過以下公式計算自由能。

ΔA=-1βlnQ1Q0---(1)]]>