[發(fā)明專利]一種金合歡素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410649148.8
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN105646425B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林峰;江雯;韓金娥;陳建麗;曹運(yùn)華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛(wèi)彬

本發(fā)明公開了一種金合歡素的制備方法，其包括如下步驟：在催化劑存在下，將化合物2和化合物3進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，即得；所述的催化劑為4?二甲氨基吡啶、4?吡咯烷基吡啶和三正丁基膦中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為150℃～200℃。本方法收率高、成本低、操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種金合歡素的制備方法。

背景技術(shù)

金合歡素是從天山雪蓮中分離提取得到的，能夠特異性的作用于人的心肌細(xì)胞，具有抗房顫的生物活性，金合歡素將有望開發(fā)成新型的抗房顫良藥。其結(jié)構(gòu)式如下：

金合歡素在植物中含量低，提取分離較為困難且效率較低，其合成如下：

Chatterjee A.,Phytochemistry,1981,20(7),1760–1761記載了以間苯三酚為原料，首先與三氟化硼、醋酸作用得到2,4,6-三羥基苯乙酮，再與對甲氧基苯甲酰氯作用，后與氫氧化鉀作用得到重要中間體二酮；中間體二酮在冰醋酸溶液中與醋酸鈉作用，環(huán)合得到金合歡素，總收率為9.1％。這種方法合成路線長，收率低。

Seijas JA.,J.Org.Chem.,2005,70(7),2855–2858記載了間苯三酚與過量的對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在微波射線的照射下，在溫度為240℃的微波反應(yīng)器中，反應(yīng)3.5min，收率81％。金合歡素的溶解性很差，反應(yīng)過程中即析出來，不適合用連續(xù)微波反應(yīng)器進(jìn)行制備。目前微波反應(yīng)器的每次反應(yīng)投料量較小，因此利用微波反應(yīng)不能夠?qū)崿F(xiàn)金合歡素的大規(guī)模生產(chǎn)。并且微波反應(yīng)器價(jià)格昂貴，使制備成本提高。

Mentzer C.,Compt.Rend.,1952,234,444-446記載了間苯三酚為原料與過量的對甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在250℃高溫下長時間反應(yīng)，得到金合歡素，收率20.5％，收率低。

這些方法收率低、操作繁瑣或者反應(yīng)條件苛刻，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，亟需一種收率高、操作簡單且反應(yīng)條件溫和的金合歡素的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的金合歡素的制備方法收率低、成本高、操作繁瑣等缺陷，而提供了一種金合歡素的制備方法。本方法收率高、成本低、操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種金合歡素的制備方法，其包括如下步驟：在催化劑存在下，將化合物2和化合物3進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，即得；所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶和三正丁基膦中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為150℃～200℃。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的成環(huán)反應(yīng)優(yōu)選在無溶劑存在的條件下進(jìn)行。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的成環(huán)反應(yīng)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行；所述的溶劑為沸點(diǎn)大于等于150℃的非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選為沸點(diǎn)大于等于150℃的極性非質(zhì)子溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選二甲基亞砜和/或二甲基甲酰胺。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的催化劑優(yōu)選為4-二甲氨基吡啶。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的化合物3與所述的化合物2的摩爾比優(yōu)選1.0:1～3.0:1，進(jìn)一步優(yōu)選1.6:1～2.0:1。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的催化劑與所述的化合物2的摩爾比優(yōu)選0.01:1～0.5:1，進(jìn)一步優(yōu)選0.05:1～0.2:1。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選180℃～200℃。

在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以通過本領(lǐng)域中常規(guī)測試方 法(例如薄層色譜法)監(jiān)控，以化合物2不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點(diǎn)；優(yōu)選所述的反應(yīng)的時間為0.5h～10h，進(jìn)一步優(yōu)選1.5h～3h。