[發明專利]索非布韋的制備方法

在審

• 申請號: 201410635081.2
• 申請日: 2014-11-12
• 公開（公告）號: CN104478976A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種用于治療丙型肝炎的藥物索非布韋的制備方法。

背景技術

索非布韋(Sofosbuvir)是一種NS5B聚合酶抑制劑，由Pharmasset公司研制、后被吉利德(Gilead)于2011年收購，并由吉利德公司開發上市的一種用于治療丙肝的藥物。該藥2013年12月獲得美國FDA批準，作為抗病毒治療方案的一部分，用于慢性丙型肝炎(HCV)的治療，其商品名為Sovaldi。索非布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素的需求。

索非布韋(Sofosbuvir)的化學名為：(S)-2-[(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基]丙酸異丙酯(I)，其結構式為：

索非布韋的制備已有較多的研究報道，如原研的美國專利US7429572B2、US7964580B2，PCT專利WO2006012440、WO2011123668、WO2011123668、WO2012012465和WO2013040492，中國專利CN1816558A、CN101918425A、CN101600725A和CN102906102A，以及J.Med.Chem.2010,53,7202–7218、J.Org.Chem.,2011,76(20),pp?8311–8319、J.Org.Chem.,2009,74(17),pp?6819–6824和J.Med.Chem.,2005,48(17),pp?5504–5508等文獻均從不同的角度揭示了索非布韋及其核心中間體的制備方法。總結和分析上述已有的制備方法，其合成路線均是通過首先制備兩個核心的中間體A和B，再通過中間體A和B的縮合反應制備得到目標產物索非布韋。如下式，中間體A為(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中間體B為(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸異丙酯。

顯然，中間體A的制備是索非布韋合成的關鍵。現有公開文獻報道的中間體A的制備方法，都是先制備2R-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-核糖，再與保護的胞苷(堿基)縮合，然后通過堿基上的官能團變化制備得到中間體A。雖然各文獻在反應具體條件和工藝參數上有所差異和改進，但其路線大多是按照圖1所示的合成路線進行的：

由此看出，上述制備方法是以D-甘油醛為原料，經過叉丙酮保護、維梯烯反應、雙羥基化(順式)反應、磺酸酯保護、環化、氟化、脫保護、苯甲酰基保護、氯代反應、縮合、羥基化轉換等十余步反應，最終制得中間體A。顯然，該制備方法反應步驟多、轉化率低和需要多次保護和脫保護。所以，針對現存工藝缺陷，開發工藝簡潔和經濟環保的制備中間體A的技術，可大大促進索非布韋的工業化生產，降低藥品的制造成本，造福患者。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經濟環保且適合工業化生產的索非布韋的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種索非布韋(I)的制備方法，

其制備步驟包括：以尿苷(II)為原料，與1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基-1,3-二硅氧烷發生醚化反應得到3’,5’-O-(四異丙基二硅氧烷-1,3-二醚)尿苷(III)，3’,5’-O-(四異丙基二硅氧烷-1,3-二醚)尿苷(III)經氧化反應得到2’-羰基-3’,5’-O-(四異丙基二硅氧烷-1,3-二醚)尿苷(IV)，2’-羰基-3’,5’-O-(四異丙基二硅氧烷-1,3-二醚)尿苷(IV)通過羰基加成和水解得到2’S-2’-甲基尿苷(V)，2’S-2’-甲基尿苷(V)經羥基選擇性保護得到2’S-2’-甲基-3’,5’-二-(O-特戊酰基)尿苷(VI)，2’S-2’-甲基-3’,5’-二-(O-特戊酰基)尿苷(VI)經氟化反應和脫保護得到(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(VII)，(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(VII)與(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(VIII)縮合制得索非布韋(I)。

此外，本發明還提出如下附屬技術方案：