[發(fā)明專利]一種氘代索菲布韋及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410625679.3
• 申請日: 2014-11-07
• 公開（公告）號: CN104327137A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王彩琴;馮汝宏;周守明;湯律進(jìn)
• 申請（專利權(quán)）人: 王彩琴;馮汝宏;周守明;湯律進(jìn)
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H19/10;A61K31/7072;A61P31/14
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的氘代核苷氨基磷酸酯化合物、含有該氘代核苷氨基磷酸酯化合物的組合物，以及所述化合物或組合物作為病毒感染性疾病治療藥物的用途，特別是作為病毒性丙型肝炎治療藥物的用途。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范圍內(nèi)流行的疾病，全球慢性感染者已超過2億，埃及的慢性感染率為15％，巴基斯坦為4.8％，中國為3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的臨床表現(xiàn)多樣，輕至炎癥，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎還可以并發(fā)某些肝外表現(xiàn)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等，可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致。且丙肝肝硬化失代償期時，可以出現(xiàn)各種并發(fā)癥如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性腦病，肝腎綜合征，肝衰竭等表現(xiàn)。

HCV屬于黃病毒科肝病毒屬病毒，其與黃病毒科中的另外兩個屬即瘟病毒屬和黃病毒屬的基因結(jié)構(gòu)相似。2010年之前，治療HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)方法有干擾素以及干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法。不過，僅50％的治療者對該方法有反應(yīng)，且干擾素具有明顯的副作用，例如流行性感冒樣癥狀、體重減低以及疲乏無力，而干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法則產(chǎn)生相當(dāng)大的副作用，包括溶血、貧血癥和疲乏等。

目前，已開發(fā)的用于治療HCV感染的藥物包括蛋白酶抑制劑、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制劑、核苷聚合酶抑制劑和膠霉毒素、反義硫代磷酸酯寡核苷酸、依賴于IRES的翻譯的抑制劑、核酶以及核苷類似物等。

核苷磷酸酯類化合物用于治療黃病毒科病毒尤其是HCV感染是本領(lǐng)域的重要研發(fā)方向。WO?2006/065335公開了一種抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2，3,d]嘧啶核苷化合物。US?2006/0241064公開了用于治療黃病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。WO?2008/121634公開了用于治療哺乳動物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。

吉利德公司的丙型肝炎藥物索菲布韋(商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir,之前名為GS-7977,PSI-7977,400mg片劑)2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis?C)成人患者的治療。索菲布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素(IFN)的需求。

索菲布韋(Sofosbuvir)是丙肝病毒NS5B聚合酶抑制劑，對于HCV基因型2(HCV?GT2)、HCV基因型3(HCV?GT3)感染，索菲布韋只需與利巴韋林(Ribavirin)聯(lián)用即可，它因此成為用于丙型肝炎治療的全球首個無需同時使用干擾素的全口服組合治療。FDA同時也批準(zhǔn)索菲布韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素(peg-interferon?alfa)、利巴韋林(Ribavirin)用于治療基因型1和4(HCV?GT1,HCV?GT4)的感染。

2011年6月Alios?BioPharma公司授權(quán)給Vertex制藥公司用于開發(fā)治療丙型肝炎的ALS-2200，ALS-2200是以磷為手性中心的非對映體的混合物。VX-135是Vertex開發(fā)的，單一對映體，目前在II期臨床試驗，作為一個NS5B抑制劑，它是一個尿苷核苷酸類似物的前藥，目前Vertex公司沒有公開VX-135的化學(xué)結(jié)構(gòu)。2013年，三名患者接受高劑量的VX-135后出現(xiàn)肝毒性，美國食品藥品管理局暫停了VX-135部分臨床試驗。為避免中毒，而降低核苷酸酶抑制劑的劑量，會降低治療效果。

Idenix制藥公司正在開發(fā)用于治療丙型肝炎的IDX21437，也是一種尿嘧啶核苷酸前體藥物NS5B抑制劑，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)目前為止也沒有公開。2014年四月Idenix公司宣布，對18個基因為1或2或3型初治患者，每日一次300毫克IDX21437治療七天，可導(dǎo)致病毒載量的平均最大降低達(dá)到4.2-4.3loglO?IU/mL。