[發(fā)明專利]一種制備2,4,5-三氟苯乙酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410611929.8
• 申請日: 2014-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN104387259A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭土才;胡靜;李杰;許建幗;呂延文
• 申請（專利權(quán)）人: 衢州學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C57/58
• 分類號(hào): C07C57/58;C07C51/02
• 代理公司: 景德鎮(zhèn)市高嶺專利事務(wù)所(普通合伙) 36120
• 代理人: 程雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種精細(xì)化工中間體，特別涉及一種醫(yī)藥中間體2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法。

背景技術(shù)

2,4,5-三氟苯乙酸是合成新型抗糖尿病藥物西他列汀(sitagliptin)的重要中間體。西他列汀為2006年由美國Merck公司首先開發(fā)上市的二肽基肽酶-IV抑制劑類抗糖尿病藥，主要用于II型糖尿病的治療，目前已經(jīng)成為臨床最暢銷的抗糖尿病藥物之一。

歐洲專利EP?1484304和中國專利CN?101450895報(bào)道，2,4,5-三氟溴苯先與鎂屑在醚類溶劑中反應(yīng)制得2,4,5-三氟苯基格氏試劑，再分別在氯化鋅或鈷鹽催化下與溴乙酸酯偶聯(lián)得到2,4,5-三氟苯乙酸酯，最后經(jīng)水解、酸化制得2,4,5-三氟苯乙酸，合成路線如下：

該路線存在原料價(jià)格高，反應(yīng)條件苛刻，氯化鋅需要定量并且多一步反應(yīng)，鈷催化劑昂貴等缺點(diǎn)。

2,4,5-三氟苯基格氏試劑與草酸二乙酯的加成反應(yīng)能夠制得2,4,5-三氟苯乙酮酸乙酯，再經(jīng)還原、水解及酸化能夠得到2,4,5-三氟苯乙酸，但是2,4,5-三氟苯基格氏試劑與草酸二乙酯的加成反應(yīng)容易形成較多的副產(chǎn)物，特別是二（2,4,5-三氟苯基）甲酮，簡稱二酮即雜質(zhì)A，和雙（2,4,5-三氟苯基）乙醇酸乙酯，簡稱二芳基酯即雜質(zhì)B，這是由2,4,5-三氟苯基溴化鎂格氏試劑與產(chǎn)物2,4,5-三氟苯乙酮酸乙酯進(jìn)一步發(fā)生加成而產(chǎn)生的。因此通常采用改變格氏試劑與草酸二乙酯的摩爾配比、反應(yīng)溫度和加料方式等來控制雜質(zhì)A和B的生成。但即使在草酸二乙酯過量較多，反應(yīng)溫度較低等有利條件下，仍會(huì)得到明顯的副產(chǎn)物雜質(zhì)A和雜質(zhì)B（一般總量在5%以上），而且草酸二乙酯過量較多、反應(yīng)溫度較低等具有反應(yīng)時(shí)間長、物耗能耗高、生產(chǎn)效率低等缺點(diǎn)。更重要的是，副產(chǎn)物雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的產(chǎn)生降低產(chǎn)物收率，增加產(chǎn)物純化難度，影響后續(xù)反應(yīng)等，上述不利因素直接影響該工藝路線工業(yè)應(yīng)用上的可行性。

因此尋找操作簡單、成本低、安全性與環(huán)保性好的2,4,5-三氟苯乙酸合成路線仍然是合成化學(xué)家的重要目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中工藝復(fù)雜、成本高、污染大、安全性差等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法。

本發(fā)明提供的一種制備2,4,5-三氟苯乙酸的方法，其特征在于：以2,4,5-三氟溴苯為原料，先與鎂屑反應(yīng)制成2,4,5-三氟苯基溴化鎂格氏試劑，將所得2,4,5-三氟苯基溴化鎂格氏試劑溶液滴加到草酸二乙酯的溶液中進(jìn)行加成反應(yīng)，加成反應(yīng)在添加有少量N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（簡稱TMEDA）的條件下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)萃取、洗滌、干燥、過濾、脫溶、減壓蒸餾得到2,4,5-三氟苯乙酮酸乙酯；然后，將所制2,4,5-三氟苯乙酮酸乙酯經(jīng)水合肼還原和水解“一鍋煮”及酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸產(chǎn)品。本發(fā)明的技術(shù)路線如下：

本發(fā)明中的格氏試劑制備及與草酸二乙酯的加成反應(yīng)，采用一鍋兩步法完成。格氏反應(yīng)一般使用乙醚或四氫呋喃（THF）為溶劑，經(jīng)過優(yōu)化比較研究，本發(fā)明選用四氫呋喃（THF）、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）或甲基叔丁基醚（MTBE）為溶劑。本發(fā)明經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在格氏試劑與草酸二乙酯加成時(shí)，加有少量TMEDA，能明顯減少雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的生成，提高產(chǎn)物的質(zhì)量和收率，而且草酸二乙酯的過量比例可以降低到1.1:1以下，反應(yīng)溫度可以提高到不超過20℃。TMEDA的作用可能是通過與格氏試劑的配位，降低了格氏試劑的反應(yīng)活性，提高了主反應(yīng)的選擇性。TMEDA可以在格氏試劑制備反應(yīng)之前與2,4,5-三氟溴苯或溶劑THF、2-MeTHF或MTBE等一起加入格氏試劑反應(yīng)液，或在格氏試劑制備結(jié)束后加入格氏試劑反應(yīng)液，或者在格氏試劑反應(yīng)液滴加入草酸二乙酯之前，加入至草酸二乙酯溶液中。

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本發(fā)明中的還原反應(yīng)，優(yōu)選水合肼/氫氧化鉀（或氫氧化鈉）/二乙二醇為還原體系的Wolff-Kishner-黃鳴龍還原法一步完成還原和水解。由于被還原的酮羰基比較活潑，溶劑一般采用乙二醇、丙二醇、二乙二醇等，但以二乙二醇為最優(yōu)，氫氧化鉀或氫氧化鈉一般采用固堿或其濃溶液。酸化采用鹽酸或硫酸。

本發(fā)明以2,4,5-三氟溴苯為原料，經(jīng)格氏試劑加成、水合肼還原與水解一鍋煮、酸化得到2,4,5-三氟苯乙酸。本發(fā)明制備2,4,5-三氟苯乙酸的方法具有工藝操作簡單、反應(yīng)條件溫和、原料易得、成本低廉等特點(diǎn)，具有較大的工業(yè)化價(jià)值。

具體實(shí)施方式