[發明專利](S)-1,2-戊二醇的生物制備

在審

• 申請號: 201410594928.7
• 申請日: 2014-10-30
• 公開（公告）號: CN105624214A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 陳曦;崔云鳳;梅婷;陳啟佳;劉祥濤;馮進輝;吳洽慶;朱敦明
• 申請（專利權）人: 中國科學院天津工業生物技術研究所
• 主分類號: C12P7/18
• 分類號: C12P7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于生物催化領域，涉及一種利用生物催化劑以1-羥基-2-戊酮為原料高效合成光學純(S)-1,2-戊二醇的方法。

背景技術

1,2-戊二醇是合成手性農藥丙環唑的重要中間體。丙環唑(propiconazole)是由瑞士汽巴-嘉基公司開發的一種環唑類內吸性殺菌劑，國外的主要生產商是諾華公司，主要是以劑型形式向我國銷售。其原油為淡黃色粘稠液體，沸點180℃／13.33Pa。從外貿及海關數據統計分析，全球丙環唑用量增長較快。2006年全球為2200噸，2007年為3800噸，2008年為4800噸，2009年接近6000噸，估計2010年最少也在6500噸左右。丙環唑的化學名稱為：1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊環-2-甲基]-1H-1,2,4-三唑，丙環唑的分子結構中含有兩個手性中心．即二氧戊環上的2-位和4-位各有一個不對稱碳原子。二者都有光學異構體：由于飽和五元環的存在，每個光學異構體都存在2種幾何異構體(順、反)，這種獨特的結構使其殺菌活性較高，其光學異構體結構如下：

丙環唑作為葉面噴霧使用時殺菌活性由高至低順序為:2S,4R>2S,4S>2R,4S>2R,4R，目前使用的仍為上述四個異構體的混合物。在丙環唑的使用中出現了如下藥害癥狀：幼嫩組織硬化、發脆、易折；植株生長滯緩、矮化、組織壞死；種子處理時會延緩種子萌芽，并且藥害情況頻發。針對上述的情況，汽巴-嘉基公司進一步研究發現上述的四個異構體在殺菌活性方面的相差不大，但是2R,4S異構體不僅能夠完全保持殺菌的活力，并且與其他構型的丙環唑相比，對植物生長沒有明顯的危害，2S,4S異構體同樣對植物生長的危害也是其中較低的。（US4940799）根據丙環唑的合成路線，二氧戊環的形成是1,2-戊二醇與羰基縮合而成，因此，要獲得4位為S構型的異構體，使用的原料須為(S)-1,2-戊二醇。

(S)-1,2-戊二醇的合成目前主要分為化學法和生物法?；瘜W法分為手性助劑和不對稱催化兩種。1999年，Hollingsworth報道了以D-葡萄糖為手性助劑，以1羥基2-戊烯為底物經過5步反應，使用醋酸汞、硼氫化鈉、三氟化硼乙醚溶液、雙氧水等試劑，最終分別獲得(S)和(R)-1,2-戊二醇，但是該方法由于經過多步反應，在第三步后產物的產率為65%左右，文章中并沒有對后兩步三氟化硼還原和雙氧水氧化后的產率報道（TetrahedronLett.,1999,40,581-584）。2006年，Hamada利用（R）-脯氨酸作為手性助劑，以正戊醛為原料經過兩步反應，得到(S)-1,2-戊二醇（TetrahedronLett.,2006,47,1081-1085）。2009年，Kadyrov等合成了一系列的配體與金屬Ru形成配合物，將其應用到1-羥基-2-酮底物不對稱氫化中，其中當底物為1-羥基-2-戊酮時，底物濃度為0.3M，氫氣壓力為80bar，產率為74%，立體選擇性（ee）為94%（Angew.Chem.Int.Ed.48,7556）。1995年Sharpless等以9O-位的不同修飾雙氫奎尼丁作為催化劑，實現了戊烯的不對稱雙羥化，產物ee值最高可達88%（J.Org.Chem.,1995,60,3940）。生物法分為消旋體拆分和不對稱還原。其中，研究較早的是1990年，Hasegawa等以1,2-鄰二醇消旋體為底物利用整細胞中的不同構型氧化還原酶實現消旋體中一種構型的立體翻轉，底物濃度為3g/L，產物ee值>99%，反應時間為24小時（Agric.Biol.Chem.,54,1819）。1993年，Poppe等人以1,2-雙氧乙?；南w為底物，利用脂肪酶拆分，得到水解后的混合物，包括沒有反應的S-構型雙氧乙酰化底物，和1,2-位分別水解后的單氧乙?；a物，ee值為>96%時，收率不高于30%（Tetrahedron:Asymmetry,4,2211）。1994年，Suzuki等利用脫氫-脫鹵酶在添加吩嗪硫酸甲酯的條件下實現了消旋體1,2-戊二醇的選擇性氧化，產物ee值為98.2%（Tetrahedron:Asymmetry,5,239）。