[發明專利]硫酸依替米星的連續色譜分離純化方法

在審

• 申請號: 201410591877.2
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN104447909A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 薛超一
• 申請（專利權）人: 無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司;江西濟民可信集團有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，特別涉及一種抗菌藥物依替米星的分離純化方法。

背景技術

硫酸依替米星(Etimicin?sulfate)的結構式如下：

是一種半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。本品適用于對其敏感的大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸橡酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效:呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染:如急性腎孟腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染、外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。同時具有較低的耳、腎毒性不良反應發生率，證明了硫酸依替米星是臨床應用中高效、安全的新一代半合成氨基糖苷類抗生素。

申請號：93112412.3的中國專利公開了一種生產硫酸依替米星的方法。其主要步驟為：慶大霉素C1a堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2″，6″，-三-N-乙酰基慶大霉素C1a(P1)，經過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子，經初步分離得到純度為90％的P1，然后加入乙醛，在0～5℃冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2″，6″，-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C1a(依替米星)，經吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的依替米星，純度較高的依替米星加入1N的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時，得到依替米星水解液，水解液經吸附型大孔樹脂分離得到純度為90％以上的1-N-乙基慶大霉素C1a(依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。

但是，在依替米星水解液中含有大量的結構特征以及性質都比較相似的雜質(慶大霉素C1a堿、1-N-乙基加洛糖胺、3-N-乙基慶大霉素C1a堿、1,3-N,N-二乙基加洛糖胺，1,3-N,N-二乙基慶大霉素C1a堿等)。目前提純主要采用的是固定床樹脂分離法。該傳統分離方法分離得到的依替米星存在純度低、生產收率低、水和洗脫劑消耗大、周期長、環保壓力大等諸多缺點。因此需要開發高效的分離提純工藝，以提高產品質量，提倡綠色化學。

發明內容

本發明的目的在于提供一種得到高純度的依替米星的方法─采用連續色譜分離系統組合納濾膜技術使依替米星水解液能夠更有效地得到分離純化。

本發明提供一種硫酸依替米星的連續色譜分離純化方法，所述方法步驟如下：

步驟1，依替米星水解液上連續色譜柱，得到洗脫液；

步驟2，洗脫液經過濃縮，干燥得到依替米星純品，純度≥95％，水分≤5％；

其中，步驟1所述上連續色譜柱，方法如下：

色譜柱數量是20～40根；

樹脂選自D103、HPD100、華震層析1號、華震層析2號、JK006、DK110、D110、DK-1、D101、YPR-Ⅱ，

樹脂孔徑為30～100目，

色譜柱分為吸附區、洗雜區、解吸區、再生清洗區四個區，各區的色譜柱分別采用串聯或并聯方式連接；洗雜區用去0～0.5mol/L的氨水洗滌；解吸區采用乙醇溶液洗脫，解吸溶劑為10wt％～50wt％乙醇溶液；再生清洗區，依次用乙醇，水交替活化再生。

其中，步驟2所述濃縮干燥，方法如下：

濃縮采用真空濃縮，操作條件為真空度0.02～0.15Mpa，操作溫度為35～90℃，濃縮至依替米星質量濃度為15％～70％，得到濃縮液；濃縮液用冷凍干燥或噴霧干燥的方法得固體，ELSD測定依替米星純度≥95％，水分≤5％；

上連續色譜柱前，可以將依替米星水解液稀釋至依替米星質量濃度為1％～40％。

連續色譜柱選自連續色譜用圓盤傳送式連續色譜分離系統或者模擬移動床式連續色譜分離系統，兩種系統均能達到本發明所要的效果。

本發明所述模擬移動床式連續色譜分離系統，所述系統分為吸附區、洗雜區、解吸區、再生清洗區四個區，其中

1)吸附區：3～8根柱；控制流速，依替米星水解液從2或8號柱進入，1號柱出。

2)洗雜區：3～6根柱；經吸附后，樹脂柱轉到洗雜區，控制流速，同樣為逆向進柱。

3)解吸區：7～12根柱；各柱子之間為串、并連接?？刂屏魉?，采用不同濃度的氨水或乙醇解吸，且全部采用正進料。

4)再生清洗區：4～7根柱；控制流速，正、逆向單獨進料；洗脫劑回收利用。