[發(fā)明專利]一種細(xì)胞核靶向放療增敏劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410587224.7
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN104288790A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范文培;步文博;施劍林
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06;A61K49/18;A61K49/00;A61K31/407;A61K33/24;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋?qū)＠硎聞?wù)所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲;鄭優(yōu)麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種細(xì)胞核靶向放療增敏劑及其制備方法，屬于納米生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。具體說，這種核靶向放療增敏劑是一種尺寸在50nm以下的核/殼空腔介孔氧化硅結(jié)構(gòu)。其內(nèi)核釓摻雜上轉(zhuǎn)換熒光顆?？梢詫崿F(xiàn)針對腫瘤病灶區(qū)的磁共振/上轉(zhuǎn)換發(fā)光雙模式成像診斷；介孔孔道和空腔可以裝載高效破壞DNA功能的放療增敏藥物絲裂霉素MMC，從而實現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的放療增敏，大幅度提高化療/放療協(xié)同治療的效果，有望達(dá)到最佳的診療效率。

背景技術(shù)

目前，臨床上普遍采用化療和放療治療癌癥，但往往收效甚微，其原因在于大多數(shù)腫瘤存在多藥耐藥性以及耐放射性，從而嚴(yán)重降低藥物和高能X射線治療癌癥的效果。因此，如何充分發(fā)揮化療和放療之間協(xié)同作用以克服腫瘤的耐藥性和耐放射性，成為一個亟待解決的難題。眾所周知，只有藥物進(jìn)入細(xì)胞核并且破壞核內(nèi)的DNA，才能真正殺死癌細(xì)胞，所以開發(fā)一種具有細(xì)胞核靶向功能的藥物載體，將化療藥物直接運輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，將會顯著提高化療療效。此外，如果放療增敏藥物進(jìn)入細(xì)胞核之后，必將會在細(xì)胞核內(nèi)顯著增強X射線損傷DNA的效率，大幅度提高放療的效果。因此，我們提出一種“細(xì)胞核內(nèi)放療增敏”的概念，旨在將放療增敏藥物直接運輸至細(xì)胞核內(nèi)，從而大幅度增強藥物和X射線協(xié)同損傷DNA的療效，將有望克服腫瘤多藥耐藥性等諸多難題，為癌癥患者早期的高效治療提供借鑒性思路。

高效的協(xié)同治療離不開癌癥早期的精確診斷。只有先利用影像技術(shù)(如：發(fā)光、PET、CT掃描、磁共振(MRI)成像等)尋找可疑的病灶區(qū)，加以精確定位，才便于及早實施高效治療。然而目前臨床采用的多是單一成像模式，這無疑存在很多缺陷，導(dǎo)致診斷效果較差，診斷出的癌癥患者多數(shù)屬于中晚期，錯過了最佳的治療時期。CT和MRI成像雖然具有很高的空間分辨率，但靈敏度較低；而PET和發(fā)光成像與之相反，具有很高的靈敏度高，但空間分辨率較低。因此，亟待開發(fā)一種多模式成像探針，整合不同成像模式之間的優(yōu)勢，實現(xiàn)針對癌癥早期的高效診斷，以便患者及早高效治療。近年來發(fā)展的上轉(zhuǎn)換熒光納米顆粒，由于具有生物毒性低、穿透深度大、自發(fā)熒光少、信噪比高等優(yōu)點，被廣泛認(rèn)為是具有良好應(yīng)用前景的新型上轉(zhuǎn)換熒光探針。此外，摻雜釓離子又可以同時引入T1-MRI加權(quán)成像，因此，釓摻雜上轉(zhuǎn)換熒光納米顆?？梢宰鳛橐环N新型的磁共振/上轉(zhuǎn)換發(fā)光雙模式成像探針，同時具有較高的空間分辨率和靈敏度，有助于精準(zhǔn)定位腫瘤的位置。

發(fā)明內(nèi)容

基于當(dāng)前嚴(yán)峻的癌癥形勢以及未來納米生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，本發(fā)明的目的是提供一種細(xì)胞核靶向放療增敏劑，克服目前癌癥診療領(lǐng)域中出現(xiàn)的成像模式單一、藥物靶向輸運效率低、化療與放療間缺乏協(xié)同作用等不足，以實現(xiàn)針對惡性腫瘤細(xì)胞核的磁共振/上轉(zhuǎn)換發(fā)光雙模式精確診斷以及化療/放療高效協(xié)同治療，顯著提高化療/放療協(xié)同高效破壞DNA的效果，有望在未來癌癥早期的診療領(lǐng)域發(fā)揮積極作用。

在此，一方面，本發(fā)明提供一種細(xì)胞核靶向放療增敏劑，其具有核/殼空腔介孔氧化硅結(jié)構(gòu)，包括：具有空腔的介孔氧化硅外殼、位于所述介孔氧化硅外殼的空腔中的作為內(nèi)核的釓摻雜上轉(zhuǎn)換熒光納米顆粒、裝載于所述介孔氧化硅外殼的空腔中的放療增敏藥物、以及共價鏈接于所述介孔氧化硅外殼的表面的細(xì)胞核靶向配體。

本發(fā)明的細(xì)胞核靶向放療增敏劑中，內(nèi)核是釓摻雜上轉(zhuǎn)換熒光納米顆粒，既可以用于磁共振成像，又可以用于NIR-vis、NIR-NIR上轉(zhuǎn)換發(fā)光成像，從而具有較高的成像靈敏度和空間分辨率，有助于提高癌癥的確診率。

本發(fā)明的細(xì)胞核靶向放療增敏劑中，空腔介孔氧化硅結(jié)構(gòu)可以裝載具有高效破壞DNA功能的放療增敏藥物，在發(fā)揮化療功效的同時原位協(xié)同增強放療對乏氧腫瘤的殺傷作用，從而實現(xiàn)高效的化療/放療雙模式協(xié)同治療。

本發(fā)明的細(xì)胞核靶向放療增敏劑中，嫁接于空腔介孔氧化硅結(jié)構(gòu)的外表面的細(xì)胞核靶向配體賦予其核靶向輸運藥物的功能，從而直接在細(xì)胞核內(nèi)實現(xiàn)放療增敏，大幅度提高化療/放療協(xié)同治療的效果。

因此，本發(fā)明的細(xì)胞核靶向放療增敏劑可以實現(xiàn)針對惡性腫瘤細(xì)胞核的磁共振/上轉(zhuǎn)換發(fā)光雙模式精確診斷以及化療/放療高效協(xié)同治療，有望達(dá)到最佳的診療效率。

較佳地，所述介孔氧化硅外殼的外徑為44～50nm，內(nèi)徑為32～38nm，孔徑為2～4nm。通過使細(xì)胞核靶向放療增敏劑具有合適的外徑，從而使其能夠高效地穿越細(xì)胞核核膜上的核孔，進(jìn)入細(xì)胞核；此外，還可以減少免疫系統(tǒng)(RES)的吞噬。通過使介孔氧化硅具有合適的孔徑，從而可以有利于放療增敏藥物的裝載。