[發明專利]一種具有生物粘附性的氟尿嘧啶直腸用溫度敏感性乳劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410585101.X
• 申請日: 2014-10-27
• 公開（公告）號: CN105616349B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 王璐璐;鄭穩生;陳少華;相莉;張秀立;張宇佳;魏曼;張楠
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/513;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

本發明提供了一種氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性和溫度敏感性的直腸用乳劑和制備方法。本發明將氟尿嘧啶制備成微乳，并加入溫度敏感材料及生物粘附材料制成了直腸用乳劑。該制劑在室溫貯存狀態下為固態，提高了制劑的穩定性，使用前10℃短時間冷藏即可轉變為自由流動的乳液，使用后在直腸內迅速鋪展、固化，其兼顧了固體制劑與液體制劑的特點，藥物與直腸表面接觸面積大，生物相容性好，且具有良好的強度和生物粘附力,能牢固地粘附在直腸粘膜上，延長作用時間，其中攜帶的藥物微乳跨粘膜吸收效率高，藥物不直接接觸粘膜組織，減小了藥物對直腸粘膜的刺激性，提高了藥物的生物利用度和治療效果并且降低了不良反應。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及一種氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性的直腸用溫度敏感性乳劑及制備方法。

背景技術

結直腸癌是一個發病率日益上升的惡性腫瘤，由于其深入盆腔，手術困難，術后復發率、轉移率高，目前治療是以根治性切除為主，輔以放療化療的綜合性治療。氟尿嘧啶(又名5氟尿嘧啶，5-FU)是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，能抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶，阻礙DNA合成，是治療結直腸癌的基本用藥，現有給藥方式為注射及口服。5-FU生物半衰期短，用藥的安全范圍較窄，其主要不良反應為骨髓抑制、口腔炎、消化性潰瘍和其他腸胃道反應。口服產生的骨髓抑制作用較靜注持久，靜注和滴注的給藥途徑較好，但是注射部位易發生靜脈炎，少數患者發生神經系統和心臟毒性，以及維生素B1缺乏癥，長期動脈插管給藥，會引起動脈血栓。^【1】

5-FU經直腸給藥治療結直腸癌，藥物可直接接觸癌癥部位，病灶部位濃度高并且可以降低系統毒性。^{【2】-【4】}動物實驗表明，5-FU栓劑比口服給藥在治療直腸癌上更有效，小鼠生存率顯著升高，對于接種CT-26癌細胞誘導的直腸癌，直腸栓比口服給藥抗腫瘤作用顯著提高。^{【3】-【6】}Susan Galandiuk等比較了使用5-FU栓劑和靜脈注射給藥的小鼠的血藥濃度和系統毒性，結果發現，使用栓劑的動物組沒有發現毒性反應，而靜脈組動物有63％顯示腹瀉、體重降低、骨髓抑制，白細胞降低，直腸壁中的藥物濃度，栓劑組顯著高于靜脈組，血液、肝、肺中藥物濃度與靜脈組相似。^【7】直腸給予放射性同位素C¹⁴標記的5-FU栓劑和乳劑，結果顯示，經直腸給藥的5-FU在直腸壁和腸系膜淋巴結中藥物濃度較靜脈給藥組高，藥物存在于癌癥組織的濃度比外周組織高，在腸系膜淋巴結的濃度比腸系膜靜脈高，在肝、肺、骨髓中藥物濃度顯著低于靜脈給藥，因此全身毒性顯著降低，并且，5-FU乳劑在腸壁、腸系膜淋巴結中的濃度高于栓劑。藥物濃度達峰時間提前。^{【8】【9】}Hiroyuki等人比較了使用5-FU凝膠和栓劑的生物利用度，結果顯示5-FU凝膠劑比PEG栓劑的絕對生物利用度提高了2.5倍，使用吸收促進劑(正奎酸)和(亞麻酸)后，凝膠劑的絕對生物利用度為95.6％和81.7％，兩種栓劑為25.5、30.9％，和64.4、66.1％。^【10】