[發(fā)明專利]鹵代三氮唑亞磺酰丙二酸類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410583801.5
• 申請(qǐng)日: 2014-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104370843A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張遠(yuǎn)強(qiáng)
• 主分類號(hào): C07D249/12
• 分類號(hào): C07D249/12;A61K31/4196;A61P19/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)有治療作用的一類鹵代三氮唑亞磺酰丙二酸結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate?transporter?1,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部位而引起的痛疼為主要特征，主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄障礙。據(jù)估計(jì)，目前全球痛風(fēng)患者有2000多萬(wàn)。目前用于治療痛風(fēng)的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物(如秋水仙堿等)、抑制尿酸生成藥物(以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑)、粗尿酸排泄藥物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物)和尿酸酶(以pegloticase為代表)。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險(xiǎn)，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，等等。

Lesinurad(RDEA?594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(urate?transporter?1,URAT1)而通過(guò)尿液的途徑來(lái)排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發(fā)的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來(lái)。現(xiàn)在Lesinurad的所有權(quán)目前由于Ardea公司被收購(gòu)而屬于Astra?Zeneca。

本發(fā)明公開(kāi)了一類含鹵代三氮唑亞磺酰丙二酸結(jié)構(gòu)的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好活性，具有通式I的一類化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R選自鹵素取代基。

優(yōu)選通式(I)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過(guò)以下路線合成：

化合物II與α-溴代丙二酸二甲酯在堿存在下反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV在溴仿中與亞硝酸鈉和二氯乙酸反應(yīng)得到化合物V；化合物V在堿性條件下水解得到化合物VI；化合物VI與1當(dāng)量氧化劑氧化得到化合物I。

本發(fā)明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作為有效成分用于制備高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1?化合物I-1的合成

A.化合物IV-1的合成

5.52g(20mmol)化合物II-1和4.22g(20mmol)化合物III溶于100mL干燥的DMF中，室溫下攪拌，加入8.29g(60mmol)固體K₂CO₃，而后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成(一般12h以內(nèi))。反應(yīng)混合物傾倒入400mL冰水中，攪拌，使用100mL×3的CH₂Cl₂萃取，合并萃取相，使用100mL?5％的鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物IV-1，白色固體，ESI-MS,m/z＝429([M+Na]⁺)。

B.化合物V-1的合成