[發明專利]一種2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氫喹啉的合成方法

有效

• 申請號: 201410579839.5
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104341345A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 張文池;祝志勇;朱勇
• 申請（專利權）人: 海門海康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王法男

技術領域

本發明涉及四氫喹啉衍生物的化學合成工藝，具體涉及一種2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氫喹啉的合成方法。

背景技術

石衫堿甲是由石杉科植物千層塔Huperzinaserrata(Thumb.)Trev中提取的一種生物堿，是一強效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。有多種藥物用途，包括消炎，降血脂等藥用。

最近以來，在臨床中發現石杉堿甲對腦神經退化有保護作用。在阿爾茨海默病的病理中，乙酰膽堿酯酶起著很重要的作用。已知的阿爾茨海默病的治療藥物，例如他克林，加蘭他敏，鹽酸多奈哌齊片等都是乙酰膽堿酯酶抑制劑。臨床實驗證明，石衫堿甲有著更為良好的治療效果和更小的副作用。發展一種好的合成該化合物的方法有著廣泛的市場前途。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氫喹啉的合成方法。

本發明為解決上述技術問題所采用的技術方案如下：

本發明公開了一種2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氫喹啉的合成方法，該合成方法為：

具體合成步驟為：

步驟1，化合物1與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛加入DMF溶液中，反應生成化合物2；

步驟2，前述化合物2與苯磺酰乙腈加入乙醇溶液中，加熱回流反應，制得化合物3；

步驟3，前述化合物3與連二亞硫酸鈉加入DMF和水的混合液中，反應生成化合物4；

步驟4，前述化合物4在堿性條件下，利用芐基三乙基氯化銨與碳酸銀，與碘甲烷反應生成化合物5；

步驟5，前述化合物5在酸性條件下脫去乙二醇保護，得到目標產物化合物6。

進一步地，所述步驟1中反應完全后，減壓除去溶劑和剩余的N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛得到化合物2，該化合物不經過純化可直接應用于步驟2的反應。

進一步地，所述步驟1中，N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛與化合物1的摩爾比為1.5:1～3:1，反應溫度為60～80℃。

進一步地，所述步驟2中，苯磺酰乙腈與化合物2的摩爾比為1:1～1.2:1。

進一步地，所述步驟3中DMF和水的混合液中，DMF和水的質量比為2:1～4:1。

進一步地，所述步驟3中連二亞硫酸鈉與化合物3的摩爾比為1.5:1～3:1，反應溫度為70～85℃。

進一步地，所述步驟3中連二亞硫酸鈉分2～4次加入反應液中。

進一步地，所述步驟4的過程為：將化合物4、1mol/L的氫氧化鈉溶液、芐基三乙基氯化銨分別加入二氯甲烷溶液中，然后在冰浴條件下加入碳酸銀，再緩慢滴加碘甲烷，滴加過程中溶液溫度不超過20℃，所述化合物4、氫氧化鈉、芐基三乙基氯化銨、碳酸銀、碘甲烷的摩爾比為1:1:0.5:1:2。所述芐基三乙基氯化銨為相轉移催化劑。

進一步地，所述步驟5的過程為：將化合物5和85％的磷酸加入水中，70～85℃反應，反應完成后調節pH值為3.5～4.5，二氯甲烷萃取，濃縮干燥得到化合物6。

與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

1，本文發明提供了石衫堿甲的重要中間體2-甲氧基-6-酮-5,6,7，8-四氫喹啉的一種簡便的合成方法。

2，本發明中，以1,4-環己二酮單乙二醇縮酮為原料，經過5步反應，合成了石衫堿甲的重要中間體2-甲氧基-6-酮-5,6,7,8-四氫喹啉。本方法合成過程中操作條件溫和，可進行放大反應，應用于工業化生產。

具體實施方式

以下通過具體實施例來說明本發明的技術方案。本發明中所用的原料和試劑均市售可得。

一、化合物2的合成

本發明中化合物2的化學名稱為：2-(2-二甲胺基乙烯基)-4-乙二醇縮酮基環己酮；合成化合物2的原料化合物1的化學名稱為：1,4-環己二酮單乙二醇縮酮，合成化合物2的反應式如下：

化合物2的具體制備過程為：在一個配有冷凝管的3L三口燒瓶中,分別加入1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(250g，1.6mol)，1L的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMADMF(N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛)(360g，3.0mol)，升溫到70℃攪拌反應，TLC檢測反應進程，2小時反應完全，停止加熱。減壓除去溶劑和剩余的DMADMF，得到的液體即為2-(2-二甲胺基乙烯基)-4-乙二醇縮酮基環己酮(化合物2)。得到的化合物2可以不經過進一步的純化，直接用于下一步的反應。

二、化合物3的合成