[發(fā)明專利]透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410579828.7
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104324384A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翟光喜;龐鑫;楊小葉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/107;A61K31/352;A61P35/00;C08B37/08
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 崔苗苗

1.透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑，由丁二酸酐修飾的槲皮素與己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸反應(yīng)得到的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物在蒸餾水中超聲分散而成。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑，其特征是，所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物為己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸溶于磷酸鹽緩沖液中，加入用DMSO溶解的丁二酸酐修飾的槲皮素，在N₂保護下室溫攪拌反應(yīng)后透析、凍干制得。

3.透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，包括步驟如下：

(1)丁二酸酐修飾的槲皮素的制備：將槲皮素和丁二酸酐溶于四氫呋喃中，加入催化劑，N₂保護下室溫攪拌反應(yīng)1～3天，除雜純化處理得到反應(yīng)中間體槲皮素半琥珀酸；將所得中間體溶于乙腈中，加入N-羥基丁二酰亞胺磷酸二苯酯SDPP和催化劑，N₂保護下室溫攪拌反應(yīng)2～10h，將反應(yīng)液后處理得丁二酸酐修飾的槲皮素，即QT-NHS酯粗品；

(2)己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸的制備：將透明質(zhì)酸HA溶于H₂O中，加入己二酸二酰肼ADH，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.75，再加入催化劑，并保持pH在4.75時間0.1～1h后用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，反應(yīng)液用蒸餾水透析，凍干得HA-ADH；

(3)己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸溶于磷酸鹽緩沖液中形成1mg/ml的溶液，加入用DMSO溶解的丁二酸酐修飾的槲皮素，在N₂保護下室溫攪拌反應(yīng)1～3天后透析、凍干制得透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物HA-QT；

(4)將HA-QT固體，置于蒸餾水中，室溫下，攪拌后超聲分散，使其在水中分散均勻，形成膠束制劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，(1)中槲皮素與丁二酸酐的摩爾比例為1:1～5，槲皮素與四氫呋喃的用量為1～5:1，mg/mL，槲皮素與催化劑的摩爾比例為1:1～20，所述的催化劑選自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一種或兩種以上。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟(1)中所述的中間體與SDPP的摩爾比例為1:1～5，中間體與乙腈的用量為1～5:1，mg/mL，中間體與催化劑的摩爾比例為1:1～10，所述的催化劑也選自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一種或兩種以上。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟(2)中HA與ADH的摩爾比例為1:0.5～5，HA與H₂O的用量為5～20:1，mg/mL，HA與催化劑的質(zhì)量比例為3～10:1，所述的催化劑選自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一種或兩種以上。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟(3)中用的pH＝6.5的磷酸鹽緩沖液，己二酸二酰肼修飾的透明質(zhì)酸與丁二酸酐修飾的槲皮素用量的質(zhì)量比例為2～10:1，DMSO與體系中水的體積比為2:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟(4)中HA-QT與蒸餾水的比例為2～10:1，mg/mL。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透明質(zhì)酸-槲皮素結(jié)合物自組裝膠束制劑的制備方法，其特征是，步驟(4)中所述的超聲分散為攪拌10min后超聲1min。