[發明專利]八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410577492.0
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104402879A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 于建明;張會利;于新民;劉井州;楊進;盧壽福
• 申請（專利權）人: 麗水綠氟科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及化學技術領域，具體涉及八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制備方法。

背景技術

雜環化合物是迄今為止最大的有機化學物的經典分支，并且在生物制藥和化學工業領域起著極為重要的作用。尤其含氮雜環化合物具有廣泛的生物活性,在醫藥、農藥和生命科學等各個領域都占有極其重要的地位,這些化合物的合成一直是有機合成領域的研究熱點。

含氮雜環化合物除了其固有的能跟靶點結合,是這些藥物潛在的活性中心，具有生物活性外,還體現在圍繞它的支架能被廣泛取代或官能團化的能力。合成含氮雜環化合物具有廣泛的治療應用,如抗菌，抗真菌，抗分支桿菌,殺錐蟲，抗HIV活性，抗結核，抗瘧藥，除草,鎮痛藥，抗炎藥，肌肉松弛劑,抗驚厥,抗腫瘤和脂質過氧化抑制劑，催眠藥，抗抑郁藥，抗腫瘤，驅蟲藥和殺蟲劑等(Mittal,A.,Sci.Pharma.,2009,77,497；Nagalakshmi,G.,Indian?J.Pharma.Sci.,2008,70,49；Joule,J.A.,Mills,K.,Heterocyclic?Chemistry,4^th?Ed.,Blackwell?Publishing,2000,369；Nekrasov,D.D.,Chemistry?of?Heterocyclic?Compounds,2001,37,263；Sperry,J.B.,Wright,D.L.,Current?Opinion?in?Drug?Discovery?and?Development,2005,8,723；Polshettiwar,V.,Varma,R.S.,Pure?Appl.Chem.,2008,80,777；Katritzky,A.R.；Chemistry?of?Heterocyclic?Compounds,1992,28,214)。

八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶類結構是新藥研發中很重要的中間體。許多在研藥物中都含有該類結構。該類中間體具有剛性的并環結構，含有兩個氮原子，從而具有雙官能團結構。極有助于新藥研發。而本發明所述的八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物同時具有羧基或者酯基，具有三官能團結構因而更適合作為新藥研發的核心中間體。

Novartis(US?2005/0234040?A1),專利(US?2007/0238726?A1),Array?Biopharma(WO2009/140320?A1),Sunshine?Lake?Pharma(WO?2013/071697?A1),Roche(WO?2009/053715?A1),Cephalon(WO?2014/052699?A1)和Schering(WO?2011/149874A2)報道在結構上引入八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；結構式(XIX,XX,XXI,XXII,XXIII,XXIV和XXV)可用于開發抗增殖性疾病(癌癥)的藥物。

Biogen?Idec(WO?2012/058645?A1)和Abbott(US?2011/0152243?A1)報道在結構上引入八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；結構式(XXVI和XXVII)可用于開發抗自身免疫性疾病的藥物。

GSK(WO?2007/124423A2)報道在結構上引入八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物；結構式(XXVIII)可用于開發抗炎性疾病的藥物。

Purdue?University(WO?2011/116287A2)報道在結構上引入八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶后的衍生物；結構式(XXIX)可用于開發抗炎性疾病的藥物。

Abbott(US?2002/0019388)報道在結構上引入八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶后的衍生物,可用于開發免疫缺陷病毒綜合征(艾滋病)的藥物。

目前關于八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成，文獻報道的方法主要有以下幾種方式：