[發明專利]pH敏感的Bola型嵌段物及含該嵌段物的脂質體控釋藥物載體

有效

• 申請號: 201410573140.8
• 申請日: 2014-10-24
• 公開（公告）號: CN104292469B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 徐首紅;郝偉舉;薛濤;尚亞卓;劉洪來
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C08G81/02
• 分類號: C08G81/02;C08F120/34;A61K47/32
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙)31230
• 代理人: 章鳴玉

技術領域

本發明屬于催化反應工程領域，具體涉及一種合成的含pH敏感的三嵌段聚合物，及其用于pH控釋放材料的用途。

背景技術

脂質體是通過磷脂雙分子層膜所形成的囊泡，由于生物體細胞膜的基本結構是磷脂雙分子層，脂質體具有與生物體細胞相類似的結構，因此有很好的生物相容性而常用作藥物載體。

當前，人們對于脂質體作為藥物載體應用的研究中，一直致力于如何提高其囊泡的結構穩定性；但是，實際研究中又發現，結構非常穩定的脂質體，又存在著內部藥物不釋放或釋放率低的難題。隨著藥物制劑的迅速發展，具有無毒、可生物降解、良好的生物相溶性、緩釋和控釋的藥物載體材料逐步引人注目。

基于人體環境的復雜性以及醫治癌癥疾病的緊迫性，研究出能穩定運載藥物、具有靶向作用、且能依據環境釋放藥物的載體具有重要的意義。人體內環境中，根據其部位或病變部位pH顯示出不同的值，例如，在正常組織液體pH為7.4，在腫瘤組織中為6.5～7.2、內涵體或溶酶體為5.0～5.5，因而根據體內中癌細胞病變處和正常體液的不同pH環境，制備出可以根據pH環境響應的材料。

Armes等[G.B.Webber,E.J.Wanless,S.P.Armes and S.Biggs.Tunable diblock copolymer micelles-adapting behaviour via subtle chemical modifica-tions.Faraday Discuss.2005,128,193–209.]合成了PVBA-b-PDMAEMA共聚物，這種共聚物表現出可逆的膠束行為，酸性pH時形成PVBA核-PDMAEMA殼膠束，而在堿性pH時形成PDMAEMA核-PVBA殼膠束。目前已有很多報道這種響應環境自組裝形成多重膠束“schizophrenic”嵌段共聚物。Gan等[S.Dai,P.Ravi,K.C.Tam,B.W.Mao and L.H.Gan,Novel pH-Responsive Amphiphilic Diblock Copolymers with Reversible micelliza-tion Properties.Langmuir,2003,19,5175–5177]合成了兩性兩嵌段共聚物PAA-b-PDMAEMA，該共聚物在pH≈7時形成膠束；由于共聚物中存在弱酸鏈PAA(pKa＝7.3)及弱堿鏈PDMAEMA(pKa＝5.4)，聚合物水溶液在低pH(<5.5)時PDMAEMA單元質子化和pH(>9.2)時MAA單元離子化表現出良好的溶解性。但是，在已經開發并獲得應用的pH敏感的聚合物中，雖然其相應的pH得到了滿足，但其在體內的穩定性、生物靶向性、生物相容性和體內可降解性，依然存在著較大的欠缺，難以滿足日益發展的需求。

本課題通過利用pH敏感材料與磷脂通過自組裝形成的脂質體，將其作為藥物載體，當到達身體特定部位后，利用機體自身pH環境變化來使pH敏感材料發生結構上的變化，使其內包含的藥物實現瞬間的靶向釋放，從而達到定時、定點、定量的釋放藥物的目的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種可用于制備具有pH敏感、穩固脂質體性質的Bola型三嵌段聚合物，使包含該Bola型三嵌段聚合物的脂質體具有較好的結構穩定性和靶向釋藥性。

本發明還提供了制備上述pH敏感的聚合物的方法。

本發明還提供了含上述pH敏感的嵌段聚合物的脂質體控釋藥物載體及其制備方法。

本發明選擇聚乙二醇單甲醚(mPEG)為生物可降解材料，將聚乙二醇單甲醚(mPEG)與聚N,N-二異丙胺基甲基丙烯酸乙酯(PDPA)連接成mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y。

本發明提供的pH敏感的Bola型三嵌段聚合物mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y，具有如下結構：

其中，n＝15～200 y＝8～226。

在一個優選實施方式中，本發明的三嵌段聚合物中具有pH敏感的聚合物mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y中n選自15、20、30、50、100和200，y選自8、12、45、113和226。