[發(fā)明專利]ML3403作為細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)抑制劑的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410571955.2
• 申請(qǐng)日: 2014-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN104324030A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂海龍;姜玉峰;慕曉玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 呂海龍
• 主分類號(hào): A61K31/4439
• 分類號(hào): A61K31/4439;A61P33/10
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11385
• 代理人: 董芙蓉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)-胺，即ML3403的應(yīng)用，尤其涉及到其抑制細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)以及治療與細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)引發(fā)的細(xì)粒棘球蚴病，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

棘球蚴病(echinococcosis)俗稱包蟲病(hydatid?disease)，是棘球蚴絳蟲的中絳期幼蟲寄生于人及其他一些動(dòng)物體內(nèi)所引起的一種嚴(yán)重危害人民健康和畜牧業(yè)發(fā)展的人畜共患寄生蟲病，主要有細(xì)粒棘球蚴病(囊型包蟲病cystic?echinococcosis，CE)和多房棘球蚴病(泡型包蟲病alveolar?echinococcosis，AE)兩種，其分別由細(xì)粒棘球絳蟲(Echinococcus?granulosus，E.g)和多房棘球絳蟲(Echinococcus?multilocularis，E.m)寄生于人體及某些動(dòng)物體內(nèi)所致。目前，對(duì)于肝囊性包蟲病的治療，通常采用手術(shù)治療，即閉合式肝包蟲外膜內(nèi)外囊完整摘除術(shù)，盡管手術(shù)的治療方法具有并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小、根治性等優(yōu)點(diǎn),但是當(dāng)包蟲囊腫體積較大或臨近重要臟器或管道時(shí)，采用手術(shù)方式可能導(dǎo)致頭節(jié)的外漏和殘留，增加術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

因此近年來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床上嘗試使用了多種藥物用于包蟲病的治療，例如吡喹酮、阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑等，臨床常用的治療包蟲的藥物主要有：經(jīng)典西藥，如苯并咪唑類抗包蟲代表藥物阿苯達(dá)唑和甲苯咪唑；藥物新劑型，主要是抗棘球蚴脂質(zhì)體藥物；新發(fā)展的藥物，如苯并咪唑類衍生物奧吩達(dá)唑；兩種以上藥物聯(lián)合，如阿苯達(dá)唑和吡喹酮聯(lián)合用藥等。臨床實(shí)踐證實(shí)，這些藥物不論是用于包蟲病病人的全身化療還是用于局部輔助用藥，治療效果都不盡理想，并且長(zhǎng)期用藥還可能使病人產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

發(fā)明內(nèi)容

在申請(qǐng)人的長(zhǎng)期研究中，發(fā)現(xiàn)通過影響細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated?protein?kinases，MAPKs)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠抑制其細(xì)胞之間信息交流，從而抑制其生長(zhǎng)與發(fā)育。申請(qǐng)人廣泛研究了各種能夠作用于MAPK信號(hào)通路的特異性阻斷方式，驚喜地發(fā)現(xiàn)化合物ML3403作為p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶的特異性抑制劑通過特異的直接占據(jù)p38ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻止p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶活化，從而抑制p38的過度激活，阻止p38信號(hào)通路，從而抑制原頭節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而殺滅原頭節(jié)。

基于上述發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人完成了本發(fā)明。

在本發(fā)明中，ML3403，可從多家試劑公司購(gòu)買，例如TOCRIS、西瑪科技等，其分子式為C₂₃H₂₁FN₄S，其分子量為404.5，英文命名為{4-[5-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfanyl-3H-imidazol-4-yl]-pyridin-2-y?l}-(1-phenylethyl)-amine，，對(duì)應(yīng)的中文名稱為{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)-胺，對(duì)應(yīng)的CAS為549505-65-9，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

首先，本發(fā)明公開了ML3403作為細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)抑制劑的應(yīng)用。

申請(qǐng)人的研究發(fā)現(xiàn)，ML3403能夠抑制細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的細(xì)胞p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶的蛋白表達(dá)水平，影響原頭節(jié)內(nèi)caspase-3酶的活性，從有效抑制細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的生長(zhǎng)發(fā)育，從而可以作為細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)優(yōu)良的抑制劑，由于其顯著的抑制效果，在臨床用藥時(shí)能夠抑制術(shù)中原頭節(jié)外溢。

根據(jù)需要，可使用不同濃度的ML3403，一般來說，為了能夠產(chǎn)生抑制作用，ML3403的濃度為不低于5μmol/L，具體地說其濃度在5-150μmol/L，作用時(shí)間不低于12小時(shí)。

針對(duì)常見的原頭節(jié)生長(zhǎng)密度，也就是臨床上大約300-1000個(gè)/ml的情形，優(yōu)選的，ML3403的濃度為50-100μmol/L，作用時(shí)間24-72小時(shí)。

在上述濃度和使用時(shí)間下，對(duì)細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)具有比較理想的抑制和殺滅效果。

其次，由于具有上述作用，本發(fā)明還公開了ML3403作為活性成分在制備治療細(xì)粒棘球蚴病藥物中的應(yīng)用，由于ML3403能夠特異性的阻斷細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)的細(xì)胞p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶的蛋白表達(dá)，其用作藥物活性成分可以直接治療由細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)導(dǎo)致的各種疾病，主要是囊性包蟲病，尤其是囊性肝包蟲病。

需要注意的是，上述的藥物應(yīng)用并非局限于人體，也可以是動(dòng)物體上的。