[發(fā)明專利]BCR-ABL激酶抑制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410568697.2
• 申請(qǐng)日: 2014-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN104557940B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇;趙立文;劉陽(yáng);張景忠;王德忠;高毅平;陳宏雁;張倉(cāng);張迪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京圣和藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D519/00;A61K31/4985;A61K31/4995;A61P35/00;A61P35/02
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BCR?ABL激酶抑制劑及其應(yīng)用。本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及式I所示的一類具有BCR?ABL激酶抑制活性的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物對(duì)BCR?ABL激酶具有較強(qiáng)的抑制作用，可以用于治療例如腫瘤性疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有BCR-ABL激酶抑制活性的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物制備中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，通過(guò)催化多種蛋白酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活功能蛋白作用的蛋白質(zhì)酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路中占據(jù)著十分重要的地位，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過(guò)程。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，已經(jīng)有數(shù)種酪氨酸蛋白激酶抑制劑成功地得到了開發(fā)。

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者中，22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位至9號(hào)染色體，形成費(fèi)城染色體，并導(dǎo)致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表達(dá)BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化中通過(guò)磷酸化等作用，促使CML成熟粒細(xì)胞無(wú)限增生。BCR-ABL在正常細(xì)胞中并不表達(dá)，已經(jīng)成為了治療CML的理想藥物靶標(biāo)。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為大多數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療藥物。

伊馬替尼是第一個(gè)分子靶向治療的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，選擇性抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞以及費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)病人的新鮮白血病細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。伊馬替尼的開發(fā)及臨床使用開啟了腫瘤分子靶向的新時(shí)代，但是長(zhǎng)期服用伊馬替尼，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。隨著伊馬替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問(wèn)題日益突出。獲得性耐受的主要原因是由于BCR-ABL的點(diǎn)突變導(dǎo)致伊馬替尼不能與BCR-ABL結(jié)合而產(chǎn)生的。并且，已發(fā)現(xiàn)上百種BCR-ABL點(diǎn)突變與伊馬替尼耐藥相關(guān)，其中15～20％的伊馬替尼耐受患者存在T315I突變。

伊馬替尼耐藥性的出現(xiàn)，激起了新一代酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)熱潮，以期開發(fā)出更優(yōu)的用于治療白血病，例如耐藥或不耐藥的各期CML、Ph+ALL的新的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供通式I的一類具有廣譜的BCR-ABL激酶抑制效果的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和藥學(xué)可接受的載體的組合物，以及包含本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和另一種或多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的組合物。

本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥治療和/或預(yù)防腫瘤的方法，以及本發(fā)明的通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

針對(duì)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，