[發明專利]一種卡巴他賽光降解雜質對照品的制備方法

在審

• 申請號: 201410567737.1
• 申請日: 2014-10-22
• 公開（公告）號: CN104402844A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 王永毅;陳磊;王瓊;趙洪濤;葛月蘭
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及一種卡巴他賽光降解雜質對照品的制備方法。

背景技術

卡巴他賽(Jevtana@；Sanofi-Aventis)是一種新的紫杉烷類藥物，美國FDA于2010年批準其上市，主要用于多西他賽治療無效的晚期前列腺癌治療。由于卡巴他賽上市較晚，其雜質美國藥典和歐洲藥典尚未收載。目前，僅shao等學者研究了其在膽固醇乳濁液中的穩定性，發現卡巴他賽在酸和堿性條件下會發生側鏈的水解反應，其主要產物是側鏈和7,10-二甲氧基-10-DAB。

在卡巴他賽穩定性研究過程中發現，其對光敏感，光照會產生降解雜質，而目前尚未有文獻對該光降解雜質進行報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種純度高的卡巴他賽光降解雜質對照品的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種卡巴他賽光降解雜質對照品的制備方法，包括如下步驟：

(1)將卡巴他賽溶解于有機溶劑中，得到樣品溶液；

(2)將所述樣品溶液置于254nm紫外燈下照射，得到干燥的樣品；

(3)對所述干燥的樣品進行色譜分離，獲得流分；

(4)對所述流分進行色譜分析，收集光降解雜質并干燥，獲得卡巴他賽光降解雜質對照品純品。

步驟(1)中，卡巴他賽的純度大于95％。

步驟(1)中，所述有機溶劑為四氯化碳、甲苯、苯中的一種或兩種以上；

優選的，所述有機溶劑為四氯化碳和/或甲苯；

優選的，所述有機溶劑為四氯化碳。

步驟(1)中，卡巴他賽與有機溶劑的比例為1g:5ml～1g:90ml，例如為1:11、1:16、1:22、1:25、1:29、1:33、1:38、1:44、1:49、1:55、1:66、1:73、1:84、1:88等；

優選的，卡巴他賽與有機溶劑的比例為1g:10ml～1g:80ml；

優選的，卡巴他賽與有機溶劑的比例為1g:15ml～1g:40ml。

步驟(2)中，所述樣品溶液在254nm紫外光下的反應時間為12～72小時；優選反應時間為24～48小時，例如為12、24、26、30、48、64、72h等；進一步優選反應時間為32～36小時。

步驟(2)中，所述樣品溶液在254nm紫外光下的反應溫度為25℃～50℃，優選反應溫度為30℃～45℃，進一步優選反應溫度為40℃。

步驟(3)中，所述色譜分離在動態軸向色譜柱(即動態軸向壓縮色譜柱)上進行；

優選的，進行色譜分離時，柱層析的流動相為乙腈和水組成的溶劑系統；

優選的，所述流動相中，乙腈與水的體積比為45:55。

在大量研究的基礎上，發現采用特定的溶劑系統經動態軸向柱色譜可以一次性獲取純度較高卡巴他賽光降解雜質對照品。

步驟(4)中，對所述光降解雜質進行的干燥為蒸干處理。

所述蒸干處理在減壓下進行；優選的，所述蒸干處理在35℃～60℃，例如為38℃、42℃、46℃、49℃、53℃、57℃下減壓進行；進一步優選的，所述蒸干處理在45℃～50℃下減壓進行。

對濾液(即步驟(3)獲得的流分)進行色譜分析，將純度大于98％的流分合并，將合并后的雜質在35℃～60℃下減壓蒸干。即可獲得純度大于98％的雜質純品。其中，控制交叉流分的合并是確保卡巴他賽雜質純度的核心因素。

上述制備方法制備得到的卡巴他賽光降解雜質對照品的化學名為(1R,2R,4S,5S,7R,10S,11R,12S,13S,15S,16S)-2,5-dimethoxy,10-acetyloxy-13-hydrox?y-4,16,17,17-tetramethyl-8-oxa-3-oxo-12-phenylcarbonyloxypentacyclo[11.3.1.01,11.04,11.07,10]heptadec-15-yl(2R,3S)-3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hyd?roxy-3-phenylpropanoate]。

本發明利用強光照射卡巴他賽溶液，對獲取的對照品進行制備分離，獲取卡巴他賽光降解雜質對照品，對卡巴他賽的質量控制提供保障。利用本發明制備的光降解雜質對照品可以定性和定量控制巴他賽光降解雜質的含量，提供質量合格的產品；本發明的方法操作簡單、成本低，一次可同時獲取純度大于98％光降解雜質對照品。

與現有技術相比，本發明的優點在于：