[發(fā)明專利]聚乙二醇化的氧化石墨烯-卟啉二聚體鹽復合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410561479.6
• 申請日: 2014-10-21
• 公開（公告）號: CN105582541B
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發(fā)明（設計）人: 陳小元;張紹良;閆雪峰;黃鵬;劉剛;黃超
• 申請（專利權(quán)）人: 張紹良
• 主分類號: A61K47/10
• 分類號: A61K47/10;A61K47/04;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發(fā)明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯?卟啉二聚體鹽復合物及其用途。具體地，本發(fā)明涉及新的光敏劑復合物以及其在制備用于光動力療法的藥物中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯與卟啉二聚體鹽的復合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在制備用于熒光成像和光動力療法的藥物中用途。

技術領域

本發(fā)明涉及新的光敏劑復合物及其在制備用于光動力療法(photodynamictherapy,PDT)的藥物中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯與卟啉二聚體鹽的復合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其在制備用于熒光成像和光動力療法的藥物中用途。

發(fā)明背景

光動力療法是一種新型的治療方式，其利用光敏劑的光動力效應，具有特殊的時空選擇性和最小的侵入性，能夠同時進行熒光成像和光動力學治療。在特定波長的激發(fā)下，光敏劑從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)的過程中會發(fā)射熒光，這種熒光可以用于進行熒光成像，從而可以用于疾病的光學診斷、進行活體光敏劑運輸和體內(nèi)分布的可視化以及用于進行熒光指導下的PDT。同時，光敏劑能夠?qū)⑽盏墓饽苻D(zhuǎn)移給周圍的氧分子，產(chǎn)生活性氧，包括單線態(tài)氧和自由基，從而殺死腫瘤細胞。

大部分光敏劑由于皮膚光毒性強、水溶性差和在非腫瘤部位的聚集性，使得其在PDT中的應用受到限制。為了改善光敏劑分子的水溶性、增加其在腫瘤細胞或組織中的聚集，相關領域的技術人員已經(jīng)進行了多種探索。例如，已經(jīng)報道了各種各樣的納米載體進行光敏劑的體內(nèi)輸送，如脂質(zhì)體、聚合物、硅納米顆粒、磁性納米粒子、金納米粒子、碳納米材料等。盡管這些納米載體能夠通過實體瘤的高通透性和滯留效應(enhanced permeabilityand retention effect,EPR效應)提高光敏劑在腫瘤部位的聚集效率，但是光敏劑的熒光也會被這些載體不同程度的淬滅。

例如，在眾多的納米級載體中，氧化石墨烯(graphene oxide,GO)具有獨特的優(yōu)勢，如表面積大、水溶性好、具有豐富的表面活性官能團(例如，環(huán)氧基、羥基、羧基)、易于表面修飾，從而在生物檢測、生物成像、藥物或基因運輸中得到了廣泛的應用。GO的熒光能量共振轉(zhuǎn)移性能使其在納米檢測器中具有巨大的作為許多熒光單位(包括小分子熒光染料、量子點和共軛聚合物等)的熒光淬滅劑的潛能。大量研究表明氧化石墨烯與光敏劑通過π-π堆積(π-π stacking)作用連接之后可以作為光敏劑的有效載體，增加光敏劑在腫瘤部位的聚集，從而可用于進行光動力學治療。然而，氧化石墨烯和光敏劑形成緊密復合物后，光敏劑的熒光會被淬滅，從而限制了氧化石墨烯-光敏劑復合物在通過熒光成像方面的應用。

研究人員已經(jīng)嘗試了將氧化石墨烯與光敏劑連接在一起進行熒光成像和光動力學治療。然而，發(fā)現(xiàn)該應用受限于光敏劑的熒光被GO淬滅。例如，二氫卟吩e6(Ce6)與葉酸修飾的GO連接后，Ce6的熒光被徹底淬滅(Huang P,Xu C,Lin J,Wang C,Wang X,Zhang C等,Folic acid-conjugated graphene oxide loaded with photosensitizers fortargeting photodynamic therapy.Theranostics.2011；1:240-50)。此外，2-(1-己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脫鎂葉綠酸-α(2-(1-hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-alpha,HPPH)的熒光也被GO-PEG淬滅(Rong P,Yang K,Srivastan A,Kiesewetter DO,YueX,Wang F等,Photosensitizer loaded nano-graphene for multimodality imagingguided tumor photodynamic therapy.Theranostics.2014；4:229-39)。改善用GO作為載體的熒光淬滅問題在本領域中是一個巨大的挑戰(zhàn)。

因此，需要研究不發(fā)生熒光淬滅的運輸載體-光敏劑復合物，提高光敏劑的熒光成像效果和PDT效果。

發(fā)明內(nèi)容