[發明專利]具有抗腫瘤細胞增殖作用化合物及其制備方法及應用

在審

• 申請號: 201410555180.X
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104370924A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 張勇慧;薛永波;陳春梅;朱虎成;張錦文
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044;C07D209/96;C07D491/08;C12P17/18;C12P17/16;A61P35/00;A61P35/02;C12R1/645
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及化合物1-10的分離制備方法及用途。具體涉及分離純化過程，結構確證，抗腫瘤細胞增殖作用等。

背景技術

共生菌是長期與宿主共同生活的一大類群的特殊微生物，依照宿主的不同,可分為植物內生菌、昆蟲共生菌、海綿共附生菌和其它共生菌。昆蟲共生菌是重要的活性次生代謝產物的源泉，它們在昆蟲體內也有著非常重要的作用。隨著植物資源的限制，從植物和植物內生菌中發現新的活性成分的幾率越來越小。昆蟲的種類非常豐富，已經報道的昆蟲接近100萬種，是植物的三倍。然而，與昆蟲的種類多樣性相比，對其共生菌及其代謝產物的研究非常少。昆蟲共生菌特殊的代謝產物將成為藥物研發新的源泉。

惡性腫瘤是威脅人類和動物生命安全的主要疾病之一。因此，從昆蟲共生菌中篩選具有抗腫瘤作用的新的天然產物具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供具有抗腫瘤活性的新的吲哚生物堿類化合物的來源以及分離純化方法及其潛在應用價值。

本發明的吲哚生物堿類化合物，其結構式如式(1)；

化合物1：鼠婦球毛殼菌素A(armochaetoglobin?A)

化合物2：鼠婦球毛殼菌素B(armochaetoglobin?B)，R＝OH

化合物3：鼠婦球毛殼菌素C(armochaetoglobin?C)，R＝＝O

化合物4：鼠婦球毛殼菌素D(armochaetoglobin?D)，R＝H

化合物5：鼠婦球毛殼菌素E(armochaetoglobin?E)，R＝Me

化合物6：鼠婦球毛殼菌素F(armochaetoglobin?F)，R₁＝OH,R₂＝H,R₃＝＝O

化合物7：鼠婦球毛殼菌素G(armochaetoglobin?G)，R₁＝H,R₂＝＝O,R₃＝OH

化合物9：鼠婦球毛殼菌素I(armochaetoglobin?I)，R₁＝H,R₂＝OH,R₃＝OH

化合物8：鼠婦球毛殼菌素H(armochaetoglobin?H)

化合物10：鼠婦球毛殼菌素J(armochaetoglobin?J)

(式1)

本發明人通過對昆蟲共生菌Chaetomium?globosun?TW1-1固體發酵和對其發酵產物的甲醇提取物進行分離純化，得到10個新化合物。運用多種波譜分析方法和其他手段，確定其結構為吲哚生物堿類化合物，具體結構如式(1)所示。通過對化合物2-10的抗腫瘤活性評價，發現化合物2-5,7,8,10對白血病細胞HL-60，人肝癌細胞SMMC-7721，人肺癌細胞A-549，人乳腺癌細胞MCF-7，人結腸癌細胞SW480中的部分細胞表現出較好的活性，其中化合物8的活性尤其顯著，化合物4選擇性的抑制人肝癌細胞SMMC-7721，可以作為治療抗肝癌細胞藥物開發的先導化合物。

本發明的第二個目的是提供式(1)中所示化合物4或化合物8在制備抗腫瘤藥物中的應用。

當為化合物4時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗人肝癌的藥物。

當為化合物8時。所述的抗腫瘤藥物優選為抗白血病，人肝癌，人肺癌細胞，人乳腺癌細胞，人結腸癌細胞。

附圖說明

圖1化合物6的晶體結構圖；

圖2化合物8與化合物6的圓二色譜。

具體實施方式

實施例1：化合物鼠婦球毛殼菌素F和H的制備和結構鑒定。

(一)如式(1)所示鼠婦球毛殼菌素F和H的制備

1.發酵條件

種子培養液的配置：取酵母膏3.0g，麥芽膏3.0g，蛋白胨5.0g，葡萄糖10.0g，溶于適量的水中，再用水定容至1000mL，121℃下高溫滅菌30min，備用。將昆蟲共生菌Chaetomium?globosum?TW1-1接種到上述培養基中，25～28℃，100～120rpm條件下搖床培養為3～5天，得到種子培養液。