[發明專利]VGLL4基因治療腫瘤的用途及其相關藥物

有效

• 申請號: 201410554627.1
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104548131B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 周兆才;張雷;季紅斌;趙允
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/19;C07K14/715;C07K7/06;C12Q1/6886;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 郭婧婧

本發明涉及生物技術領域，具體涉及VGLL4基因治療腫瘤的用途及其相關藥物。本發明公開了分離的VGLL4基因及其同源序列，以及VGLL4蛋白及其相關蛋白在制備或篩選腫瘤治療藥物中的用途。本發明研究發現VGLL4通過抑制YAP介導的TEAD4轉錄激活，從而抑制在胃癌中高表達的TEAD4靶基因CDX2的轉錄，最終達到抑制癌細胞增殖的目的。本發明可用于制備抑制腫瘤細胞生長的藥物、開發抗癌藥物，以及制備癌癥早期診斷和制備手術預后藥物，為癌癥的治療提供了新的技術手段，極具市場價值。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及VGLL4基因治療腫瘤的用途及其相關藥物。

背景技術

胃癌是全世界范圍內僅次于肺癌的發生率的癌癥，其預后較差，死亡率很高。然而，目前對于胃癌發生的分子機制還不甚清楚，也沒有有效的檢測手段可以檢測早期胃癌，對于胃癌相關的原癌基因和抑癌基因還有待于進一步深入的研究。

近年來的研究發現Hippo信號通路中的關鍵轉錄共激活因子YAP在肺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌中表達明顯上調，是一個原癌基因。

Hippo信號通路參與細胞增殖，細胞分化以及細胞凋亡等生理過程，在器官大小調控中起著至關重要的作用。Hippo信號通路，從果蠅到人，在進化上都十分保守。Hippo信號通路的核心激酶MST1/2和Lats1/2被激活后產生激酶級聯效應，使該通路下游的轉錄共激活因子YAP/TAZ被磷酸化，進而與14-3-3蛋白相互作用而被滯留在胞質中，阻礙其入核與DNA結合轉錄因子TEAD/TEF的相互作用，從而抑制TEAD/TEF的轉錄活性。反之，YAP 入核之后則與TEAD/TEF結合形成活性的轉錄復合物，啟動下游靶基因的轉錄，從而抑制細胞凋亡，促使細胞增殖。因此，Hippo信號通路的紊亂會引起抗凋亡作用，使細胞過度增殖，增加癌癥的患病風險。

VGLL4基因是轉錄共調節因子，其在果蠅中的同源基因Vestigial 4(Vg)在果蠅翅膀的發育中起到關鍵的調節作用，在功能上它與YAP密切相關。Vg不具有DNA結合結構域，它與Sd通過Tondu(TDU)結構域相互作用，形成“雜合型”共轉錄調控復合物調控基因轉錄。哺乳動物中VGLL1-3的N端具有一個保守的TDU結構域，而VGLL4的C端具有兩個保守性相對較低的TDU結構域。VGLL蛋白的TDU結構域，介導其與TEAD蛋白的相互作用。

發明內容

本發明的目的在于公開VGLL4基因及其同源基因治療腫瘤的用途及其相關藥物，其中， VGLL4通過抑制YAP介導的TEAD4轉錄激活，從而抑制在胃癌中高表達的TEAD4靶基因CDX2等的轉錄，最終達到抑制癌細胞增殖的目的。

本發明首先公開了分離的VGLL4基因及其同源序列在制備或篩選腫瘤治療藥物，或者在制備腫瘤診斷藥物中的用途。

優選的，所述腫瘤選自胃癌。

VGLL4基因的核苷酸序列如SEQ ID NO：59所示(可參考genebank中序列號為 NM_001128219.1的序列)。

優選的，所述VGLL4的同源序列為與genebank中標號為NM_001128219.1所示序列的核苷酸序列在確定的分子長度內，序列顯示有至少約50％；優選至少約為75％；更佳至少約為80-85％；尤其佳至少約為90％；最佳至少約為95-98％序列相似性的DNA序列。

更優選的，所述VGLL4的同源序列選自小鼠VGLL4基因或果蠅Vestigial 4基因。

所述VGLL4基因及其同源序列在制備腫瘤診斷藥物中的用途，是指將VGLL4基因表達水平作為一項腫瘤診斷指標應用于腫瘤診斷藥物的制備。