[發(fā)明專利]一種長春新堿脂質(zhì)微泡及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410554331.X
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN104382904B
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐春林;劉澤英;高耀華
• 申請（專利權(quán)）人: 唐春林
• 主分類號: A61K31/475
• 分類號: A61K31/475;A61K49/22;A61K9/00;A61K47/24;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及長春新堿，具體涉及長春新堿脂質(zhì)微泡及其制備方法。

背景技術(shù)

長春新堿為長春花中提取的生物堿，為干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌藥物，主要對淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，其對肺癌、乳腺癌、單核細胞白血病也有效。但是長春新堿對光敏感，對熱不穩(wěn)定，而且具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性、運動障礙、骨髓抑制以及胃腸道反應(yīng)?，F(xiàn)有存在的長春新堿均存在藥物靶位作用時間不長，藥物穩(wěn)定性不夠好，藥物降解速度較快等問題。

尋找高效、低毒且具有良好生物相容性的藥物載體是靶向給藥的關(guān)鍵所在。靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展的趨勢是利用脂質(zhì)體、微球等作為藥物載體，其中脂質(zhì)體由于可體內(nèi)降解、無毒、無免疫抑制作用等特點，作為藥物載體越來越受到人們的重視。但是脂質(zhì)體也存在很多的局限性，如靶向性不明顯，包封率較低，易滲透。尤其是到達靶位后釋藥緩慢，往往很難達到有效治療濃度。

隨著超生顯影技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微泡能夠顯著改善超生圖像的對比質(zhì)量，由此發(fā)展出中間含氣的超生微泡作為超生造影劑。超生造影劑作為增強心肌、肝、腦等實質(zhì)器官的二維超生顯像和血流多普勒效應(yīng)，明顯提高超生對于病變區(qū)形態(tài)的分辨能力。

盡管微泡在造影劑方面的研究日趨成熟，但是將微泡作為一種新型的藥物載體來研究并不多見。盡管微泡在靶向給藥及促進藥物在靶部位的吸收具有獨特的優(yōu)勢，但存在很多目前無法克服的技術(shù)難題：如微泡作為藥物載體，其載藥量較低，造成輸送到靶位的藥物濃度較低，對藥物來說不足以產(chǎn)生有效的藥理作用等。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明提供一種長春新堿脂質(zhì)微泡。

本發(fā)明的另一目的是提供一種長春新堿脂質(zhì)微泡的制備方法。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種長春新堿脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述脂質(zhì)微泡包括磷脂雙分子層膜、氣體和載長春新堿的白蛋白納米粒；所述氣體和載長春新堿的白蛋白納米粒均包裹在磷脂雙分子層膜內(nèi)部。

所述白蛋白為牛血清白蛋白。

發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，制備的長春新堿脂質(zhì)微泡，容易出現(xiàn)外殼較硬，彈性相對差，在超聲時空化作用效應(yīng)弱，不能被低能量超聲所擊碎，倘若加大超聲能量又會造成正常組織損傷。

上述磷脂優(yōu)選天然磷脂。

在滿足脂質(zhì)微泡容易被超聲擊破的情況下，發(fā)明人在研究中還發(fā)現(xiàn)，長春新堿脂質(zhì)微泡中氣體的選擇有很大的講究，一旦控制不好就容易出現(xiàn)：微泡里的氣體擴散很快，球壁塌陷而迅速失去聲反射性，并且不能隨血液分布全身，從而一定程度上影響長春新堿的治療效果。

上述氣體以全氟丙烷為佳。

在滿足脂質(zhì)微泡容易被超聲擊破的情況下，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，若控制不好，制得的長春新堿脂質(zhì)微泡在體內(nèi)的傳輸效率緩慢，藥物起效時間相對較慢，從而一定程度上影響長春新堿的用藥。

進一步，天然磷脂優(yōu)選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種混合。

所述的白蛋白納米粒包括表面有修飾葉酸、甘草次酸的載長春新堿白蛋白納米粒，和表面沒有修飾的載長春新堿白蛋白納米粒。

上述長春新堿脂質(zhì)微泡的制備方法，包括載長春新堿白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽浜桶d長春新堿白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備。

載長春新堿白蛋白納米粒混懸液的制備：

分別配制白蛋白水溶液和長春新堿的乙醇溶液，然后將長春新堿乙醇溶液緩慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，攪拌固化，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得載藥白蛋白納米粒混懸液。

包裹載長春新堿白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備：

將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按比例混合，再加入適量步驟1中制得的白蛋白納米粒混懸液并加熱，然后充入氣體振蕩，制得包裹載藥白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡。

上述長春新堿的用量為臨床處方量。本發(fā)明使用戊二醛為固化劑，其用量為本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)實際情況確定。

發(fā)明人在實際過程中發(fā)現(xiàn)，在采用上述制備方法制備脂質(zhì)微泡過程中，若控制不好，易使得制得的長春新堿脂質(zhì)微泡易滲漏，穩(wěn)定性差，保存時間短，從而嚴重影響長春新堿脂質(zhì)微泡的用藥效果。

優(yōu)選地，上述白蛋白水溶液的濃度為0.8％～5％；戊二醛的濃度為0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55～60∶5～8∶100。

進一步，在保證制得的長春新堿脂質(zhì)微泡不易滲漏，穩(wěn)定性好的情況下，發(fā)明人在研究中還發(fā)現(xiàn)，若控制不好，易出現(xiàn)制得的脂質(zhì)微泡包封率低的技術(shù)問題。