[發明專利]一種水凝膠的制備方法

在審

• 申請號: 201410554269.4
• 申請日: 2014-10-20
• 公開（公告）號: CN104804202A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 魏宏亮;楚暉娟;朱靖;馮亞莉
• 申請（專利權）人: 河南工業大學
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08J3/075;C08L33/24;C08L5/16;C08F220/54;C08F220/06;C08F8/30;C08B37/16;A61K47/40;A61K47/32;A61L27/26;A61L27/52
• 代理公司: 鄭州金成知識產權事務所(普通合伙) 41121
• 代理人: 郭乃鳳

技術領域

本發明屬于水凝膠的制備技術領域，具體涉及通過馬來酰亞胺基團與疊氮基之間的1，3-偶極環加成反應，制備出化學交聯的水凝膠的制備方法。

背景技術

水凝膠是一類具有三維網絡結構的功能高分子材料，它不溶于水，卻能吸收大量的水，并具有很強的保水能力。由于其特殊的性質，在生物醫學方面獲得了廣泛的應用。根據水凝膠對外界環境刺激的響應情況，又可以分為智能水凝膠和傳統水凝膠；智能水凝膠與傳統水凝膠的不同之處在于其對外界環境變化的響應程度。對于智能水凝膠，當外界環境，如溫度、p?H?值、光等發生變化時，會對水凝膠產生刺激，使其各種性質發生相應的改變，而且這些變化是可逆的，因此智能水凝膠又稱之為刺激響應性或敏感性水凝膠。

水凝膠可以由多種方法來制備，水凝膠制備過程中涉及的化學反應與條件，直接影響其性能與應用。水凝膠的制備方法分為物理方法和化學方法；通過物理方法形成的水凝膠穩定性較差，限制了其應用；而通過傳統的化學方法形成的水凝膠雖說機械強度較高，但在形成過程中會涉及到不容易完全除去的引發劑或催化劑，用作組織工程支架材料時易引起細胞毒性，且通過傳統的化學方法形成的水凝膠粒子的結構不容易精確控制，這會影響水凝膠對環境刺激的響應速度，同時化學過程的副反應也會影響水凝膠的使用性能。因此，在制備水凝膠時選擇合適的化學反應是十分重要的。科學工作者在這方面做了許多有益的探索。點擊反應可以快速高效制備大量化合物，而且方法簡便，對環境污染也較小。利用點擊反應來制備水凝膠是一種新型技術，具有較大的優勢和廣闊的應用前景。傳統的疊氮-炔基Husigen環加成點擊反應具有選擇性強、條件溫和、產率高等優點，但由于在反應過程中往往使用銅鹽作催化劑，不容易完全除去，這難免會影響材料的生物相容性，雖然引入高張力環的疊氮-炔基基團可免除銅鹽催化劑的使用，但其制備繁雜，因而使用場合受到很大限制。

因此，提供一種制備方法操作簡單，無需催化劑或引發劑的水凝膠的制備方法，已經是一個值得研究的問題。

發明內容

為了克服上述現有技術中的不足，本發明提供了一種簡單易操作，可在生理調節下進行，無需催化劑或引發劑的水凝膠的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：

一種水凝膠的制備方法，具體制備方法步驟如下：

（1）以甲基丙烯酸（MA）和N,N-二甲基丙烯酰胺（DA）為單體，制備含有羧基的共聚物PMADA；

（2）通過步驟（1）中制備的含有羧基的共聚物PMADA上的羧基與2-疊氮基乙醇上羥基的縮合反應，合成含有疊氮基的共聚物（PMADA-AZ）；

（3）通過異丙氨酸與馬來酸酐的反應合成N-（異丙氨酸）-馬來酰亞胺（AMI），通過羥乙基β-環糊精（HCD）與ＡＭＩ反應合成含有環糊精的交聯劑HCD-AMI；

（4）將HCD-AMI與PMADA-AZ-n溶解于水中，通過馬來酰亞胺基團與疊氮基之間的1，3-偶極環加成反應，制備出化學交聯的水凝膠。

所述的步驟（1）中的單體之一只要含有羧基即可，共聚物可以是一元、二元或多元；采用AIBN引發的自由基共聚合，以DMF作溶劑，氮氣保護，水浴加熱，70℃下反應8h，反應結束后，冷卻，無水乙醚沉淀；

所述的步驟（2）中PMADA上羧基與2-疊氮基乙醇上羥基的摩爾投料比為1:2；DMF作溶劑，DCC作脫水劑，DMAP作催化劑；所述的脫水劑DCC的物料量為羧基的1.1倍；催化劑DMAP的物料量為羧基的0.1倍；

所述的步驟（3）中的氨基酸可替換為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸中任一種；所述的環糊精可通過α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精或其衍生物替換；DMF作溶劑，DCC為脫水劑，DMAP為催化劑，反應溫度設為0℃～-2℃，反應時間為8h；

所述的步驟（４）中含有馬來酰亞胺基團及疊氮基的原料均溶解于水中，通過水相中的點擊反應形成水凝膠；反應在水中進行，總質量濃度為20-25%；

所述的水凝膠制備載藥微球時采用原位包藥方法，藥物不能與原料上的活性基團反應。