[發明專利]漂浮緩釋微丸、含有該微丸的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410547080.2
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN104288107B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 劉鋒;賴樹挺;周偉杰;梁文偉
• 申請（專利權）人: 廣州帝奇醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/197;A61K9/26;A61K9/56;A61P25/08;A61P25/02
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫,宋靜娜

技術領域

本發明涉及一種緩釋微丸、含有該微丸的藥物組合物及其制備方法，尤其是一種含有普瑞巴林的胃漂浮緩釋微丸、含有該微丸的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

普瑞巴林(Pregabalin)，分子結構式如下所示，其化學名稱為(3S)-3-氨甲基)-5-甲基己酸，分子式為C₈H₁₇NO₂，分子量為159.23，白色結晶性粉末，易溶于水、堿性和酸性水溶液。

普瑞巴林是一種新型抗癲癇藥，它的分子結構上具有γ-氨基丁酸結構，是一種新型鈣離子通道調節劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經遞質的釋放，因而具有抗痙攣作用的。普瑞巴林由輝瑞公司開發成功，臨床主要用于治療外周神經痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發作。是在開發的癲癇治療藥中最有希望的一個藥物，療效更好和給藥更方便。也可以用于治療疼痛和焦慮如帶狀皰疹后遺神經痛。

2008年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)批準普瑞巴林(商品名“樂瑞卡”，)用于治療糖尿病性外周神經痛(DPN)和皰疹后遺神經痛(PHN)這兩種最常見的神經性疼痛。神經性疼痛是最難治療的慢性疼痛綜合征之一，以鈍痛、灼熱、刺痛為主要特征，神經痛的誘因很多，糖尿病、感染(如帶狀皰疹)、癌癥和AIDS等均可引發神經痛，在歐洲大約3％的人群遭受著神經痛的折磨。

大多數口服藥物主要在小腸中上部(十二指腸至回腸遠端)的無菌部位吸收，藥物通過此處后，在結腸部位將被逐漸增多的細菌分解，在該部位只有極少量藥物和代謝物被吸收。在小腸中上部釋放藥物的量越大，藥物被吸收的就越多；在該部位滯留時間越長，吸收時間也越長。

普通的緩控式系統雖然很好地控制了藥物從系統中的釋放，藥物的生物利用度卻不會提高，這是由于這些制劑在胃腸道滯留時間太短，許多藥物未被釋放，就已經通過了吸收部位。

γ-氨基丁酸類似物，如巴氯芬，加巴噴丁和普瑞巴林在人類的小腸和升結腸中被吸收，不通過大腸吸收。普瑞巴林的體內消除半衰期為4.6-6.8h，因此，由超過6小時釋藥的普通緩釋劑型釋放的藥物會被浪費掉，因為該制劑已通過了結腸肝曲。

樂瑞卡的服用方法為劑量為每次75或150mg每日兩次；或者每次50mg或100mg每日三次。頻繁服藥對于老年患者以及同期服用多種藥物的患者來說，可能會導致忘記按時服用。如果制成日服一次的劑型，則服用便利性能夠提高病患對藥物的順應性。同時，日服一次的劑型有利于降低體內最高血藥濃度(Cmax)以及提高體內最低血藥濃度(Cmin)，從而避免或減輕因劑量原因導致的副作用，并提高藥效。

專利CN 101330907 B公開了一種每日口服一次的含普瑞巴林的固體藥物組合物。該組合物包括基質形成劑和溶脹劑，其中基質形成劑為聚醋酸乙烯酯和聚維酮的混合物，溶脹劑為交聯聚維酮。其胃滯留機理為溶脹劑從胃液中吸水，固體劑型的尺寸膨脹至一定的尺寸，從而防止其經由幽門離開胃。

然而，這種體積膨脹型的滯留系統有這樣的缺點：單元劑型易產生突釋，或個別制劑漂浮性能不好而被胃迅速排空，起不到預期的緩控釋效果；而且由于患者胃排空速率的個體差異，常導致其胃內滯留時間延長的不確定和缺乏重現性，所以藥物釋放的個體差異較大。

還有些漂浮制劑為了增加漂浮力，在組分中添加可以與胃酸作用或者遇水可產生CO₂氣體的發泡劑。但是，由于個體之間、空腹以及飯后的胃部環境存在差異性，往往影響這類漂浮制劑的氣體產生以及漂浮性能，進而影響其胃中滯留時間。

胃內漂浮制劑是根據流體動力學平衡原理設計制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一種特殊緩釋制劑。這種制劑由于自身密度小于胃內容物密度，通常在胃液中呈漂浮狀態滯留達到延長藥物在胃內的釋放時間，改善藥物吸收，提高生物利用度的目的。

胃漂浮給藥系統可分為一單元給藥系統(single-unit system，如胃漂浮片和胃漂浮膠囊)和多單元給藥系統(multiple-unti system，如胃漂浮微丸)。前者是胃漂浮給藥系統的研制初期主要研究對象，后者由于其優越性，近年來受到更多的關注。多單元漂浮給藥系統的優越性主要表現在：(1)藥物可以較均勻分散在胃內，從而使藥物的釋放吸收有較小的個體差異；(2)由于是多個給藥單元，所以可以避免出現一單元中的“全或無”的情況；(3)通過較分散的分布減小弱酸性藥物對胃的刺激；(4)可以將不同釋藥速率的藥物一起服用，快速達到有效治療濃度，并長時間維持這一水平；(5)降低服用不合格產品時帶來的危險性。

發明內容