[發明專利]一種具有雙重響應性聚合物載藥納米膠束的制備

有效

• 申請號: 201410546530.6
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN104311821A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 倪才華;楊期頤;張麗萍;劉明;奚林;陶蕾;譚駿
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/40;C08F283/06;C08F220/54;A61K47/48;A61K31/704;A61K9/107;A61P35/00
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技術領域

一種具有雙重響應性聚合物載藥納米膠束的制備，屬于生物材料與緩釋技術領域。

背景技術

隨著生命科學和材料醫學的不斷發展,用于醫療及制藥的可生物降解高分子材料的研究也在不斷提高人們的興趣。靶向給藥系統由于具有減少藥物對正常組織和細胞的傷害和提高藥物的靶向性優點，因而備受青睞。通常腫瘤細胞所處的環境與正常組織的pH值和溫度存在一定的差異，根據這一點可以設計具有環境pH值和溫度相應性的聚合物載藥納米粒子，實現腫瘤靶向藥物控制釋放。

谷氨酸具有良好的生物相容性、超強的吸附性、低免疫原型和易降解性，無毒無公害，可作為重金屬吸附劑、增稠劑、絮凝劑、肥料緩釋劑以及藥物載體等原料。同時谷氨酸側鏈懸掛的羧基，可以被功能化修飾，這為共價負載藥物提供了一種可能性。

聚N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)具有溫度響應性，其均聚和共聚物的應用研究已深入到細胞工程、膜分離技術、藥物載體等生物醫學領域。但是純聚N-異丙基丙烯酰胺的低臨界溶液溫度為32.5℃，與人體體溫相差幾度，如果將聚N-異丙基丙烯酰胺用于注射型藥物載體，需提高其低臨界溶液溫度。

本發明以谷氨酸為基體制備一種活性單體L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)，利用烯丙基聚乙二醇(APEG)和N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)合成大分子引發劑，通過開環聚合制備了三嵌段共聚物聚N-異丙基丙烯酰胺-聚乙二醇-聚谷氨酸(PNN)。然后利用水合肼與該嵌段聚合物的結構單元中L-谷氨酸-γ-芐酯反應，將γ-芐酯基團轉化為酰肼基團，通過腙鍵與抗癌藥物阿霉素結合。其制備的膠束對藥物包封率高、藥物不易泄露、毒副作用小、藥物生物利用度高；釋放過程具有溫度和pH響應性，緩釋效果良好。有望在生物醫藥和組織工程領域得到應用。

發明內容

本發明的目的是利用谷氨酸為基體合成一種對溫度和pH均有敏感性的聚合物膠束；主要方法是以谷氨酸為基體制備一種活性單體L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)，再利用巰基乙胺的鏈轉移作用，通過烯丙基聚乙二醇(APEG)與N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)的共聚反應合成大分子引發劑，并將氨基引入大分子引發劑末端，再通過開環聚合制備了聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)嵌段共聚物(PNN)。然后利用水合肼對該聚合物結構單元中的L-谷氨酸側鏈芐酯鏈段進行酰肼化修飾，最后通過腙鍵與藥物阿霉素結合使藥物負載，制備載藥膠束。

本發明的有益效果：

1)通過聚乙二醇與N-異丙基丙烯酰胺共聚并作為膠束的外層，將膠束的相變溫度提高到人體溫度，使膠束能夠在體溫刺激下發生相變，因而具有體內使用的前景。

2)谷氨酸和聚乙二醇生物相容性好，安全環保，環境友好。

3)利用共價鍵負載阿霉素，將藥物作為膠束的一部分，提高膠束納米粒子的穩定性，降低藥物泄露的可能性，有效延長藥物在體內的循環時間，增強藥物的緩釋效果。

4)載藥納米膠束同時具有溫度和pH相應性，更精準控制藥物釋放。

附圖說明

圖1載藥納米膠束的合成路線

圖2各物質的紅外譜圖；PNE-NH₂代表端氨基聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)；PNN代表聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)-聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)；PNN-co-NHNH₂代表此共聚物的酰肼化產物

圖3由聚合物PNN-2出發制備的膠束粒徑分布圖；PNN-2a為空白膠束，PNN-2b為載藥膠束

圖4載藥膠束的SEM照片

圖5載藥膠束在不同溫度下的釋放曲線

圖6載藥膠束在不同pH值緩沖溶液中的釋放曲線

具體實施方式：

實施例1：

端氨基聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)嵌段共聚物的制備：

在100ml的燒瓶中加入5.0gN-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)和0.75g烯丙基聚乙二醇,40ml無水乙醇為溶劑，在0.115g鏈轉移劑巰基乙胺的存在下，以0.165g的偶氮二異丁腈為引發劑，60℃在N2保護下反應12h后，減壓蒸餾除去大部分溶劑,并將其緩慢滴入到過量無水乙醚中得到白色沉淀，過濾后在35℃下真空干燥得粗產物，將粗產物溶于少量二次蒸餾水中，升溫后出現沉析，趁熱過濾，35℃下真空干燥得白色產物為端氨基聚(N-異丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)共聚物，簡稱：PNE-NH₂；

實施例2：