[發明專利]一種三唑類抗真菌化合物及其鹽類

在審

• 申請號: 201410546432.2
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104370883A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 周有駿;魏海洋;朱駒;王征;鄭燦輝;劉娜;蔣駿航;呂加國
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學;上海信旗醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D403/12;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是具有抗真菌作用的一類新型的三唑類化合物及其鹽類。

背景技術

近三十年來,由于臨床上廣譜抗生素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑大量使用，放射治療和器官移植等治療手段廣泛應用，以及艾滋病的急劇增加等原因，導致真菌感染、尤其是深部真菌感染的發病率大幅上升。深部真菌感染已成為癌癥以及免疫缺陷性疾病患者死亡的主要原因之一。但目前臨床應用的抗真菌藥物存在副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等問題，不能滿足臨床治療需求。因此研究開發新型抗真菌藥物用于臨床治療具有重要的學術意義和良好的市場前景。

作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶（CYP51）的唑類抗真菌藥物是目前應用最廣泛的臨床治療藥物，也是目前研究最多的一類抗真菌藥物。本發明提供一類至今未見報道的新型抗真菌三唑類化合物及其鹽類。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種新的高效的三唑類抗真菌化合物及其鹽類。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種三唑類抗真菌化合物，所述的三唑類抗真菌化合物的化學結構式的通式為：????????????????????????????????????????????????

式中，Ar表示苯基或具有1-3個取代基的苯基，該取代基是鹵素原子或三氟甲基；

R₁表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基；

R₂表示氧原子或硫原子；

R₃表示鹵素原子、氫原子、低級烷基、低級烷氧基、不同取代的羧酸酯、羧基、氰基或酰基；

所述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘；

所述的低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環戊基或環己基；

所述的低級烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；

所述的不同取代的酰基為-COCH₃、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃；

苯環上取代基R₃的位置為2-、3-、4-、5-或6-五種取代位置中的任一種，取代是一取代、二取代、三取代、四取代或五取代，取代基是相同的或不同的。

上述適宜的化合物的例子：Ar是二氟苯基，所示計算見表1。

表1

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本發明的三唑類化合物（1）可為消旋體，也可為其S型異構體或R型異構體。

本發明的三唑類化合物（1），可以直接用來制備抗真菌藥物，或者以其藥理學上允許的鹽的形式用來制備抗真菌藥物。化合物（1）的藥理學上允許的鹽可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸的鹽，富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸等羧酸的鹽；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸的鹽；或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽。

另外，本發明的水合物還包括化合物（1）的水合物以及化合物（1）的鹽的水合物。

本發明的三唑類化合物（1）及其藥理學上允許的鹽用來制備抗真菌藥物時，可以單獨將這些化合物或其鹽本身，或者將他們與藥理學上允許的賦性劑、稀釋劑等混合，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、經口給藥，或者制成擦劑、注射劑等非經口給藥。

本發明優點在于：