[發明專利]一種雙靶向卵巢癌細胞微管蛋白及其周圍血管的茚酮化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410543929.9
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN104370795A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 堯良清;陳晨;鄭旦慶;吳劼
• 申請（專利權）人: 復旦大學;復旦大學附屬婦產科醫院
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬生物醫學技術領域，具體涉及一種雙靶向卵巢癌細胞微管蛋白及其周圍血管的茚酮化合物及其制備方法與應用。?

背景技術

茚酮類藥物因其獨特的藥理作用成為抗癌新藥研發的熱點。近年來，國內外的研究人員從不同角度對茚酮類化合物臨床前應用、抗癌機制等方面進行研究，發現茚酮類化合物對多種癌細胞具有顯著的療效。?

天然存在的茚酮化合物有100多個，其基本結構有1-茚酮、2-茚酮、1，2-茚二酮、1，3-茚二酮、茚三酮。這些茚環結構存在于天然產物、合成藥物、農藥等分子中。茚酮本來是一種有機發光物質合成的原料，具有很強的工業應用前景。而在腫瘤治療方面，Indanocine及其衍生物也已被發現具有廣譜而高效的抗癌活性，對于多種臨床惡性腫瘤療效顯著，并且對普通抗癌藥物耐藥的晚期腫瘤有良好的療效。具有開發成抗耐藥性惡性疾病藥物的良好前景。?

目前認為茚酮類化合物抗腫瘤主要通過調控微管動力學穩定機制。它的靶位點是微管蛋白/微管系統，能促進微管聚合，抑制微管降解，使細胞分裂阻滯。當然也有許多其他信號傳導通路和機制參與茚酮類化合物對抗腫瘤細胞生長。茚酮類化合物對微管的這種結合是呈依賴性、可逆性和濃度依賴性的。即茚酮類化合物與微管蛋白的特定位點可逆地結合，使其動態平衡向著裝配的方向移動，增加微管聚合的速率和產量。?

一方面，茚酮類微管蛋白抑制劑具有強大的抗有絲分裂的作用，能夠抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡。另一方面，這類微管蛋白抑制劑的水溶性較差，難以經血管給藥；僅僅對抗腫瘤細胞本身的增殖，抗腫瘤譜很窄，且治療過程中的耐藥發生率高。所以針對一些已經發現的茚酮類微管蛋白抑制劑進行深入的結構修飾與改造，以期獲得抗腫瘤活性更好、對多藥耐藥腫瘤細胞有效的化合物將成為研究與開發該類藥物的一個新方向。?

近年來有研究發現，帶有特定基團的茚酮類化合物可以通過抑制人血管內皮因子生長的活性，對腫瘤血管生成起負調節作用。其中一類代表性化合物——氮代茚酮類化合物是從鏈霉菌中分離的天然產物，不僅具有良好的抗腫瘤活性，而且對體外培養的血管內皮細胞有強烈的抑制作用。這表明除了抑制腫瘤細胞微管蛋白之外，茚酮類化合物還具備抑制腫瘤血管生成的潛能。因此，經過特定基團修飾后的茚酮類化合物將具備單藥雙靶向特性，即同時靶向腫瘤細胞本身和靶向為腫瘤細胞提供營養物質的血管，這將為腫瘤治療的研究開辟出一片新領域。因此需要通過進一步的構象研究，設計合成新型雙靶向微管抑制劑，得到活性更強、毒性更低、對多藥耐藥腫瘤細胞更有效的茚酮類化合物。?

本發明在前期實驗中發現茚酮類化合物在體外可以抑制耐藥和/或不耐藥卵巢癌細胞的增殖，并能誘導耐藥和/或不耐藥卵巢癌細胞凋亡，初步證實其具有較為良好的抗腫瘤活性。而后，我們進一步應用SKOV3卵巢癌細胞系對其體內外抗癌活性進行了再次確認，同時與已應用于臨床的抗癌藥物順鉑進行了藥效比較；然后分別從微管蛋白抑制方面及腫瘤血管生成抑制方面探討了茚酮類化合物對抗卵巢癌的具體作用機制；最后，應用急慢性毒性試驗來初步評估茚酮類化合物的毒性，為開發高效、安全的雙靶向茚酮類抗腫瘤藥物提供了實驗基礎。?

發明內容

本發明目的在于提供一種雙靶向卵巢癌細胞微管蛋白及其周圍血管的茚酮化合物及其制備方法與應用。?

本發明提供的雙靶向卵巢癌細胞微管蛋白及其周圍血管的茚酮化合物1，其結構式為：?

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本發明提供的茚酮化合物1的合成路線為：?

具體合成步驟如下：

首先，1-(2-炔基苯基)-2-烯基酮與異氰基乙酸乙酯環化生成中間體二氫吡咯類化合物，然后，該中間體在AgOTf（三氟甲磺酸銀）的作用下發生炔烴的水解，隨后發生分子內的Aldol縮合，生成茚酮骨架；最后，在氧氣作用下氧化芳構化，得到目標化合物。

合成方法的具體操作步驟為：?

在試管中依次加入1-(2-炔基苯基)-2-烯基酮（0.2-20?mmol），AgOTf（三氟甲磺酸銀）（0.10-0.12當量），碳酸銫（2.0-2.5當量），異氰基乙酸乙酯（1.2-1.3當量）以及1-100?mL乙腈，上述混合物在封閉的體系下加熱至105-110℃反應2-3小時，快速柱層析分離，即得到目標化合物。