[發明專利]基于寡肽的還原敏感脂質衍生物及其在藥物遞送中的應用

有效

• 申請號: 201410543515.6
• 申請日: 2014-10-14
• 公開（公告）號: CN104356196A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 張燦;孫瓊;徐學凡;康子圣;尚云凱
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07D233/64;A61K9/127;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥用輔料與制劑領域。具體涉及一類還原敏感脂質衍生物及其制備方法，還涉及其作為納米藥物載體在制劑中的應用如組裝成脂質體用于藥物的遞送。

背景技術

近年來，納米生物技術的飛速發展使得納米藥物載體在人類重大疾病的預防、診斷和治療等方面得到了廣泛的關注和研究。納米藥物載體可以改變給藥途徑和藥物在體內的分布，并具有靶組織選擇性，提高藥物的生物利用度，實現安全有效的靶向藥物輸送和治療。理想的納米藥物載體必須具有良好的溶酶體逃逸功能，并在胞內實現藥物的快速釋放。

脂質體作為藥物載體具有使藥物靶向網狀內皮系統、延長藥效、降低藥物毒性、提高療效、避免耐受性、改變給藥途徑等優點。通過對脂質結構的改造，可以賦予脂質體多種性質和功能用于藥物的高效遞送，其中，還原敏感性型脂質體是基于細胞內外存在的巨大的還原勢能梯度而設計的，其結構中含有二硫鍵，在胞質中，還原性谷光氨肽的的濃度大約為0.5－10mmol/L，而在細胞外，其濃度約為2－20μmol/L，二者相差3個數量級。因此，含有二硫鍵的還原敏感型脂質體在細胞外能夠保持穩定，而在胞內的還原性環境中會發生谷胱甘肽(GSH)介導的巰基－二硫鍵交換反應使二硫鍵斷裂，導致脂質體結構破壞，從而使藥物從脂質體中迅速釋放出來，實現藥物的控制釋放。與傳統的脂質體相比，還原敏感型脂質體具有毒性低、促進藥物的胞內釋放、生物利用度高的特點。

發明內容

本發明公開了一類基于寡肽的還原敏感脂質，其結構以谷氨酸為骨架，脂肪長鏈(十四或十八烷烴)為疏水部分，堿性氨基酸(賴氨酸或精氨酸)或小分子羧酸(六氫苯酸或丁二酸)為親水部分，并以還原敏感鍵二硫鍵和組氨酸作為連接臂。

本發明的基于寡肽的還原敏感脂質衍生物(I)的結構式如下：

本發明基于寡肽的還原敏感脂質衍生物制備方法包括：

a.將二乙胺鹽酸鹽、二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O和三乙胺溶于甲醇(或乙醇)中，室溫攪拌3h-6h，反應結束后，將反應液濃縮，加入1M?NaH₂PO₄水溶液，用乙醚萃取，水層用1M氫氧化鈉(氫氧化鉀)水溶液調節pH至9，再用乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取，合并有機層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得無色油狀物；將無色油狀物，丁二酸酐(SA)和對二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于二氯甲烷(或三氯甲烷)，室溫下攪拌3h-6h。反應結束后，用1M?KHSO₄水溶液洗滌，有機層用適量飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后得無色油狀1-(叔丁氧羰基)-8-(3-羧基丙酰基)胱胺1。

合成路線如下：

b.將谷氨酸和對甲苯磺酸溶于甲苯中，回流1h-3h。加入脂肪醇(十四醇或十八醇)，回流5h-15h。反應結束后，減壓蒸餾去除甲苯。濃縮物甲醇(或乙醇，或丙酮)重結晶，將得到的白色粉末狀固體溶解于適量二氯甲烷(或三氯甲烷，或乙酸乙酯)，用5％-15％碳酸氫鈉溶液(或碳酸鈉，或碳酸鉀)水溶液洗滌，再用適量的飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得白色粉末狀固體谷氨酸脂肪醇酯2。

合成路線如下：

c.將化合物1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三氮唑(HOBt)溶于氯仿(或四氫呋喃，或N，N-二甲基甲酰胺)中，室溫攪拌2h-4h；將化合物2和三乙胺溶于氯仿(或二氯甲烷)中，室溫攪拌0.5h-2h后，加入上述混合溶液中，室溫攪拌10h-15h。反應結束后，反應液用水洗滌，再用適量飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后得白色固體，經柱層析純化得白色固體，將其溶解于飽和HCl的乙酸乙酯溶液(HCl/EA)，0℃攪拌10h-15h，過濾干燥得白色蠟狀固體2-(9-氧代-4,5-二硫-1,8-二氮雜十二烷基酰胺)戊二酸二脂肪醇酯3。

合成路線如下：